Virus selsema menipu sel dengan menyekat tindak balas pertahanan terhadap jangkitan • Vyacheslav Kalinin • Berita sains mengenai "Unsur" • Virologi, Biologi Molekul

Virus sel Influenza sel dengan menyekat tindak balas pertahanan terhadap jangkitan

Rajah. 1. Virus flu memasuki tubuh melalui silia saluran pernafasan. Imej dari www.nationalgeographic.com

Mekanisme baru yang mana virus influenza menindas tindak balas pertahanan sel yang dijangkiti dinyatakan. Protein salah satu daripada strain virus meniru histone, protein nukleus sel, dengan menghubungkan bukan histone dengan kompleks enzim yang merangkumi gen antiviral. Akibatnya, sel itu tidak dapat dijangkiti daripada kebolehan tindak balas pertahanan terhadap jangkitan.

Penembusan ke dalam sel, virus biasanya membawa rampasan lanun kepada sumber selular dan menyesuaikan mekanisme genetiknya untuk keperluan mereka sendiri. Dalam makalah yang diterbitkan baru-baru ini dalam jurnal Alam, menggambarkan satu mekanisme baru di mana virus influenza A H3N2 mengganggu pengawalan epigenetik kerja gen. Mekanisme pengawalan epigenetik – mekanisme yang tidak dikaitkan dengan perubahan urutan DNA nucleotide, tetapi mempengaruhi kerja gen – telah menjadi "kawasan panas" penyelidikan dalam beberapa tahun kebelakangan ini.

DNA manusia sangat panjang. Dalam sel biasa, tiga meter DNA diagihkan pada 46 kromosom, iaitu, beberapa sentimeter DNA terkandung dalam kromosom "tengah". Supaya benang panjang ini tidak terhuyung-huyung, masih ada mekanisme yang tidak dapat difahami untuk pembungkusnya yang ketat.Peranan utama dalam pembungkusan DNA dimainkan oleh protein nukleus sel, histon. Histones juga terlibat dalam pengawalseliaan kerja gen – transkripsi (sintesis mRNA), dalam sintesis DNA semasa penggandaan sel, dalam penghapusan kerosakan DNA. Empat histon utama (H2A, H2B, H3, H4) membentuk struktur yang boleh dibandingkan dengan gegelung untuk menggulung sehelai DNA. Jika DNA dibungkus dengan sangat ketat, gen yang dikodkan di dalamnya adalah "senyap" kerana enzim yang diperlukan untuk ungkapan tidak boleh menyertai mereka. Oleh itu, untuk mengaktifkan gen, pembungkusan mesti dilemahkan. Bahagian utama molekul histone dilipat ke dalam struktur padat, dari mana ujung rintangan protein yang tidak tersusun menonjol. Pengubahsuaian residu asid amino pada akhir ini, khususnya metilasi (penambahan kumpulan metil -CH3), menjejaskan interaksi histon dengan DNA. Mereka boleh membawa kepada "pendedahan" tempatan pembungkusan DNA padat inert dan mengaktifkan kerja gen.

Dalam genom virus influenza yang disandikan protein NS1, yang tidak termasuk dalam komposisi zarah virus. Telah diketahui tentang NS1 bahawa ia berkumpul di dalam nukleus sel yang dijangkiti dan menghalang tindak balas selular terhadap jangkitan, menghalang pengeluaran interferon, mengganggu pembentukan mRNA dan keluarnya dari nukleus.Analisis urutan asid amino yang dilakukan oleh pengarang kerja ini diturunkan pada akhir virus NS1 influenza A virus H3N2 urutan yang hampir sama dengan yang di akhir molekul H3 histon. Eksperimen telah menunjukkan bahawa persamaan ini mempunyai implikasi fungsional: lysine 229 residu asid amino pada akhir NS1 ternyata menjadi substrat yang sesuai untuk enzim yang melekatkan kumpulan metil kepada lisin pada akhir histon H3 sebagai dalam vitro, dan dalam sel yang dijangkiti. Jika mutasi diperkenalkan ke dalam gen NS1, lisin ini digantikan oleh arginine, tiada metilasi diperhatikan. Oleh itu, NS1 bersaing dengan histon H3 untuk keupayaan untuk dimethylated dan menghalang kemasukan gen yang berkaitan dengan pendedahan DNA dengan metilated H3 (lihat Rajah 2).

Rajah. 2. a. Biasanya, histon H3 yang tidak berstruktur, mengandungi urutan asid amino (ARTK), boleh dimethylated (bulatan biru) untuk lisin (K) dengan menggunakan enzim Set1. Set1 diaktifkan oleh kompleks enzim hPAF1C, yang juga menyumbang kepada fungsi polimerase RNA, dan oleh itu, transkripsi gen. Methylation of histone H3 mengaktifkan transkripsi.
b. Protein NS1 influenza A virus H3N2 mempunyai urutan asid amino (ARSK), serupa dengan urutan histon H3.Dengan urutan ini, NS1 mengikat kompleks HPAF1C dan menukar Set1-metilasi dari histon H3 kepada dirinya sendiri. Transkripsi tidak diaktifkan. Imej dari artikel yang dibincangkan oleh Krasnoselsky & Katze Alam

Dalam kerja ini, pertama kali ditunjukkan bahawa histon H3 mengikat kepada kompleks enzim sel hPAF1C, yang menyumbang kepada kerja-kerja polimerase RNA yang melakukan transkripsi – sintesis mRNA. Ternyata di sini NS1 bersaing dengan histone. Dan ia juga mempunyai akibat fungsian.

Untuk menentukan bagaimana virus menjejaskan kerja gen dalam sel yang dijangkiti, penulis menggunakan satu kaedah yang sangat berkuasa penjujukan global (GRO-seq) – penjujukan membaca global. Untuk analisis "bacaan", mRNA yang disintesis sekarang dilabelkan dengan BrUTP, analog substrat normal polimerase RNA UTP (uridine triphosphate). MRNA yang mengandungi BrU ini dihancurkan menjadi serpihan pendek (kira-kira 100 nukleotida setiap satu) dan disucikan menggunakan antibodi kepada BrU. Persiapan yang dihasilkan telah disiasat menggunakan kaedah baru "global" penentuan urutan nukleotida berskala besar, berulang kali menganalisis serpihan ini. Kemudian, menggunakan analisis komputer, mereka mendapati gen yang dibaca, dan menganggarkan kekerapan bacaan mereka.Oleh itu, kaedah ini bukan sahaja dapat mengenal pasti gen-gen yang sedang bekerja, tetapi juga mengukur tahap aktiviti mereka.

Ternyata pengikatan hPAF1C kepada NS1 apabila sel-sel telah dijangkiti dengan virus H3N2 jenis liar yang kuat menindas transkripsi (sintesis mRNA) dari beberapa gen antiviral. Pada masa yang sama, transkripsi gen yang tidak berkaitan dengan reaksi pertahanan tidak berubah. Jika sel-sel telah dijangkiti virus influenza dengan protein NS1 mutan yang tidak mempunyai keupayaan untuk mengikat hPAF1C, kemasukan gen antiviral adalah normal.

Oleh itu, virus influenza A H3N2 menimbulkan tindak balas imun sel yang dijangkiti menggunakan mekanisme epigenetik yang tidak diketahui sebelumnya. Ini sekali lagi menunjukkan betapa bijak virus dalam mengatasi halangan pelindung tubuh. Soalan-soalan timbul: sejauh manakah mekanisme epigenetik ini unik? Bagaimanakah ia boleh mempengaruhi jangkitan virus influenza, keterukan penyakit ini? H3N2 tidak termasuk virus yang paling agresif. Mungkin, dalam proses evolusi, beliau membangunkan mekanisme ini untuk meningkatkan aktivitinya baru-baru ini. NS1 varian lain yang diketahui virus influenza juga mempunyai hujung tak tersusun rantaian molekul protein, tetapi mereka tidak mempunyai urutan seperti histone.Tidak mustahil untuk meramalkan apa yang akan berlaku sekiranya urutan tersebut muncul dalam NS1 virus burung H5N1 yang agresif yang menakutkan manusia. Tidak ada keraguan bahawa virus telah membangunkan mekanisme serangan lain pada sel yang belum diketahui. Dari sudut pandangan amalan perubatan, keputusan yang diperolehi boleh digunakan dalam pembangunan ubat-ubatan anti-influenza baru.

Sumber:
1) Ivan Marazzi, Jessica SY Ho, Jaehoon Kim, Balaji Manicassamy, Scott Dewell, Randy A. Albrecht, Chris W. Seibert, Uwe Schaefer, Kate L. Jeffrey, Rab K. Prinjha, Kevin Lee, Adolfo García-Sastre, Robert G. Roeder, Alexander Tarakhovsky. Penindasan tindak balas antiviral oleh histone influenza meniru // Alam. 2012. V. 483. ms. 428-433.
2) Alexei L. Krasnoselsky, Michael G. Katze. Virologi: Kisah ekor Influenza // Alam. 2012. V. 483. ms. 416-417.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: