Virus kanser

Virus kanser

Sergey Netesov
Ahli Bersekutu Akademi Sains Rusia, Universiti Negeri Novosibirsk
"Kommersant Science" №6, September 2017

Dunia berkembang dengan pesat pembangunan dadah anti kanser berdasarkan virus. Di negara kita, kerja tersebut dijalankan di Universiti Novosibirsk, SSC "Vector", Institut Biologi Kimia dan Perubatan Asas SB RAS dan Institut Biologi Molekul RAS. Kami telah memperoleh pelbagai jenis virus rekombinan, yang memperlihatkan janji penggunaannya untuk pemusnahan sel-sel kanser. Masalahnya sekarang adalah untuk mendapatkan pembiayaan untuk kajian pra-klinikal dan percubaan klinikal.

Ramalan para penulis fiksyen sains jarang berlaku secara harfiah. Tetapi dengan kisah Igor Rosokhovatsky "Jenaka Puan Alam" itulah yang berlaku. Di dalamnya, lelaki miskin itu pulih dari kanser dengan memakan ubi jalar yang terkontaminasi dengan virus ubi jalar, sementara orang kaya mati, walaupun dia diperlakukan dengan kaedah yang paling moden. Kisah ini diterbitkan pada tahun 1962. Dan pada tahun 2015, Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) membenarkan penggunaan herpesvirus rekombinan untuk rawatan melanoma berulang (kanser kulit) dan ortopoksida rekombinan untuk rawatan tumor hati.

Ya, tentu saja, virus onkolitik semasa tidak menanam virus.Tetapi kita melihat permulaan penggunaan sedar virus terhadap kanser: kaedah memusnahkan tumor dengan bantuan virus telah secara rasmi ditambah ke senarai kaedah rawatan kanser.

Keraguan dan insurans semula

Kaedah ini tidak boleh dipanggil baru, kerana penerbitan ilmiah pertama yang ditujukan kepadanya muncul sejak tahun 1904. Ia menggambarkan kegunaan yang disebut "tetap" (dilemahkan) ketegangan virus rabies untuk rawatan pesakit kanser. Tetapi kaedah ini tidak digunakan secara meluas kerana ketidakpastian keputusan, atau kerana reaktiviti yang sangat penting bagi vaksin rabies itu.

Walau bagaimanapun, sepanjang abad kedua puluh, kaedah ini telah dikembalikan berulang kali. Khususnya, bermula pada tahun 1950-an, strain-strain West Nile yang buruk atau tidak patogen, demam kuning, virus rabies, adenovirus, virus penyakit Newcastle, enterovirus, paramyxovirus, dan beberapa virus patogenik atau rendah patogen yang lain digunakan di negara-negara yang berbeza. Pada masa yang sama, kadang-kadang pesakit kanser pulih sepenuhnya, dan penambahbaikan sementara diperhatikan. Tetapi sekali lagi kekurangan ramalan keputusanPrinsip yang berasaskan saintifik tentang kesan virus pada tumor dan prasangka badan pengawalseliaan telah menyebabkan penghentian hampir penggunaan pendekatan ini.

Sejak tahun 1950-an, salur-salur West Nile yang buruk atau tidak patogen, demam kuning, virus rabies, adenovirus, penyakit Newcastle, enterovirus, paramyxovirus dan beberapa virus patogenik atau rendah patogen yang lain telah digunakan di negara-negara lain

Kami telah mula bekerja ke arah ini pada tahun 1970 oleh Profesor M. K. Voroshilova di Institut Poliomyelitis dan Virep Encephalitis berhampiran Moscow. Ia menggunakan strain vaksin virus poliomyelitis dan lain-lain jenis enteroviruses bukan patogen untuk rawatan penyakit onkologi, dan dalam beberapa kes mencapai kejayaan yang ketara. Tetapi prasangka-punca pakar onkologi menyebabkan larangan kerja.

Kedua-duanya di negara kita dan di beberapa negara lain, ketidakpercayaan virus anti-kanser berpotensi berguna sehingga baru-baru ini disebabkan oleh ketakutan terhadap sifat patogenik mereka. Pada masa yang sama, doktor sedar bahawa banyak ubat kemoterapi untuk kawalan kanser memberikan banyak reaksi sampingan yang berbahaya.Tetapi mereka digunakan, dan doktor tidak mempunyai prejudis kepada mereka. Sementara itu, mekanisme tindakan kebanyakan ubat ini direka untuk perbezaan dalam metabolisme kanser dan sel normal. Jadi ubat-ubatan ini menjejaskan kanser dan beberapa sihat, tetapi secara aktif memetabolisme, membahagikan sel-sel.

Pendekatan semasa untuk rawatan kanser

  1. Penyingkiran pembedahan tumor.
  2. Radioterapi adalah pemusnahan tumor yang diarahkan oleh persediaan radioaktif yang diperkenalkan khusus ke dalam sel atau pendedahan radiasi yang diarahkan.
  3. Kemoterapi – pemusnahan sel-sel tumor dengan kemoterapi khusus kepada ciri-ciri metabolisme sel tumor.
  4. Terapi dengan antigen tumor yang sangat spesifik atau protein sel tertentu antibodi monoklonal, yang membezakan sel-sel dengan penanda ini dari sel-sel normal, menandakannya dengan diri mereka sendiri dan menarik sel-sel sistem imun kepada mereka, yang, dengan label ini, memusnahkan sel-sel kanser.
  5. Terapi dengan antibodi yang menghalang penyekat sistem imun (mata semakan imun). Ini mematikan "brek" yang tidak membenarkan sistem imun untuk melawan tumor,dan tindak balas imun anti-tumor mula terungkap.
  6. Imunoterapi dengan sel T mereka sendiri, diaktifkan dengan cara yang istimewa.
  7. Pelbagai pilihan rawatan dengan gabungan kaedah yang disebutkan di atas.

Yang pertama secara rasmi diuji virus oncolytics

Sejak tahun 1990-an, satu teori yang lebih munasabah tentang virus onkolitik khas telah muncul. Mekanisme kekhasan antikanser dari varian serotype adenovirus kelima serotype kelima, ONYX-015, pertama kali ditentukan, sebagaimana yang kemudian dipercaya.

Hakikatnya ialah di dalam sel-sel manusia dan hampir semua mamalia ada protein p53, yang pada permulaan mana-mana proses luar biasa dalam sel (termasuk penampilan virus di dalamnya), mencetuskan proses apoptosis (kematian sel yang diprogram), agar tidak memberi virus atau secara umum, semuanya tiba-tiba menjadi sel yang tidak biasa untuk berkembang biak. Walau bagaimanapun, dalam banyak sel tumor, gen protein p53 rosak, dan protein itu sendiri menjadi cacat dalam fungsinya, dan di dalam sel-sel tersebut tiada apa-apa yang menghalang pembiakan virus.

Tetapi adenovirus, pada gilirannya, mempunyai protein E1B-55K, yang mengikat p53 dan menghalangnya daripada memulakan apoptosis.Oleh itu, jika seseorang membuang sebahagian daripada gen E1B dari genom virus, di mana protein 55K dikodkan, virus tersebut hanya akan membiak dalam sel-sel tumor, di mana p53 tidak berfungsi, dan di sel normal ia tidak boleh melakukan ini, kerana sel akan masuk ke apoptosis dan merosakkan diri.

Walau bagaimanapun, seperti yang ternyata kemudian – pada tahun 2004, penyingkiran sebahagian atau keseluruhan gen E1B membawa kepada hakikat bahawa protein E1B-55K tidak melaksanakan sejumlah fungsi untuk pengeluaran semula adenovirus. Dalam sel-sel tumor semasa ketiadaannya, faktor yang belum ditubuhkan menganggap fungsi ini. Ia juga ternyata terdapat banyak kecacatan lain dalam sel yang membawa kepada transformasi mereka menjadi kanser, dan kemudian adenovirus tersebut tidak berfungsi sebagai ubat terapeutik.

Dikenali hari ini keluarga virus yang membunuh sel-sel kanser

Pada akhir 1990-an, topik ini merosot untuk beberapa sebab. Walau bagaimanapun, analog ONYX-015, yang dipanggil H101 (oncorin), telah diluluskan secara rasmi untuk rawatan pesakit dengan tumor kepala dan leher di China. Satu lagi adenovirus rekombinan yang diperoleh di China, juga dengan penghapusan gen E1B, tetapi dengan kemasukan tambahan gen p53 manusia, kini juga digunakan untuk merawat pesakit kanser yang dipanggil genicine.

Dari tahun 1998 hingga 2003, makmal pengarang artikel ini memperoleh adenovirus serotype kelima dengan gen E1B yang dikeluarkan sepenuhnya dan sebahagiannya gen E1A dari Institut Penyelidikan Vektor Virologi dan Bioteknologi. Dadah yang berasaskannya dipanggil cancerolysin, ia menunjukkan bahawa ia mempunyai sifat onkolitik yang mirip dengan ketegangan Amerika ONYX-015 dan oncoreum Cina.

Ketegangan ini dilakukan melalui kitaran penuh ujian pralinikal di bawah arahan Profesor A. N. Sergeev, SSC VB Vektor. Berdasarkan hasilnya, kanserolisin dimasukkan ke dalam percubaan klinikal fasa pertama, yang pada tahun 2007 berlaku di RCRC. NN Blokhin dengan penyertaan lapan pesakit sukarela. Ujian menunjukkan bahawa pesakit disahkan dengan baik oleh carcinolysin, dan dalam kedua-dua kes kesan terapeutik diperhatikan, walaupun pada hakikatnya semua pesakit sukarela mempunyai tahap keempat penyakit ini. Malangnya, pendanaan untuk ujian-ujian berikutnya tidak diperuntukkan pada tahun-tahun itu, dan kemudiannya hilang kaitannya dengan penerbitan atas perkembangan virus onkolitik generasi akan datang.

Ubat onkolitik berasaskan virus yang sedang dibangunkan dan sedang digunakan.

Kanada: adenovirus rekombinan dan virus vaccinia.

China: persiapan berdasarkan adenovirus rekombinan oncoren dan genicin.

Latvia: enteroviruses.

Rusia: poxviruses rekombinan dan adenovirus, paramyxovirus, enteroviruses.

Amerika Syarikat: Virus penyakit Newcastle, virus myxoma arnab dan semula rekombinan, rekombinan herpesvirus dilemahkan, rekombinan meresap poxviruses dan adenoviruses, reovirus, suntikan virus vaksin campak, virus stomatitis rekombinan rekombinan, strain virus influenza.

Finland: adenovirus rekombinan.

Jepun: virus herpes rekombinan.

Dadah generasi baru

Pada tahun 2010, Universiti Negeri Novosibirsk menerima geran mega untuk penyelidikan di bawah bimbingan pakar biologi molekul Rusia yang terkenal P. M. Chumakov, salah seorang pengarang terkemukanya adalah pengarang artikel ini. Sebuah makmal penyelidikan yang dilengkapi dengan bengkel mikrobiologi telah dicipta di NSU dari awal, beberapa kajian artikel tentang virus oncolytic telah disediakan dan diterbitkan, dan pada tahun 2012 calon pertama oncolytic strain diperolehi dan dicirikan.

Sehingga kini, di luar kerangka megagrant, beberapa jenis virus vaccinia rekombinan yang mempunyai ciri-ciri onkolitik yang tinggi, yang ada dalam model, telah diperolehi oleh usaha-usaha pasukan pekerja NSU, SSC VB Vektor dan IHBFM SB RAS. dalam vivo menunjukkan perspektif yang baik. Selain itu, strain oncolytic virus Sendai paramyxovirus telah dicirikan dan diperakui dan plasmid bakteria dengan gen serotype lengkap adenovirus 6 genom dibina, yang sangat menjanjikan untuk menghasilkan strain onkolitik rekombinan baru dengan memasukkan gen oncolysis.

Oleh itu, terdapat banyak sebab untuk kerja selanjutnya, dan terutamanya untuk kajian pra-klinikal yang panjang, dan seterusnya percubaan klinikal ini dan sejenis virus oncolytic yang menjanjikan serupa. Sekarang adalah masa untuk mengatasi prasangka dan memberi cahaya hijau untuk membiayai pembangunan produk-produk yang sangat menjanjikan yang dihasilkan di Rusia.

Bekerja ke arah ini terus bukan sahaja di NSU, Profesor PM Chumakov membangunkan kajian-kajian ini mengenai enterovirus dan paramyxovirus dalam makmalnya diInstitut Biologi Molekul, Akademi Sains Rusia. V. A. Engelhardt di Moscow. Berminat dengan mereka dan di beberapa klinik di Rusia.

Bolehkah virus membantu?

Arah kerja di luar negara dalam sepuluh tahun yang lalu telah menerima perkembangan yang sangat kuat. Pada bulan Oktober 2015, peralihan besar berlaku di Amerika Syarikat berkenaan dengan bidang pembangunan ini: seperti yang telah disebutkan, FDA telah menyelesaikan ujian klinikal yang meluas dalam fasa ketiga herpesvirus strain kejuruteraan genetik dipanggil Imidzhik (Imlygic) untuk rawatan pesakit dengan melanoma berulang.

Strain herpesvirus yang asal, yang mengandungi mutasi (mengurangkan sifat patogeniknya) mutasi dalam genom dan gen manusia yang merangsang makrofon granulosit (GM-CSF atau GM-CSF), telah dibangunkan oleh sebuah syarikat Amerika BioVex Inc. Pada tahun 2011, syarikat ini, bersama dengan hak untuk ubat, telah dibeli oleh gergasi farmaseutikal. Amgen. Ubat yang sama telah diluluskan secara rasmi untuk digunakan di Eropah pada akhir tahun 2015, maklumat tentangnya sentiasa dikemas kini di laman web. Imlygic.

Pada tahun 2015 yang sama, kebenaran yang sama untuk menjalankan fasa ketiga ujian klinikal diperolehi untuk ubat berdasarkan kekerapan rekombinan virus vaccinia Peksa-vek (Pexa-vec), atau JX-594, untuk rawatan karsinoma hepatoselular (kanser hati).Ubat ini didasarkan pada ketegangan asal virus vaccinia. Wyeth, di mana, untuk mengurangkan reagenogenik, gen thymidine kinase dipadam dan gen GM-CSF manusia dimasukkan. Dia kini disiasat secara intensif pada sukarelawan. Keputusan beberapa percubaan klinikal bebas fasa pertama dan kedua sudah diketahui, mereka positif, dan oleh itu ujian klinikal fasa ketiga untuk ubat ini sudah berlaku di beberapa berpuluh-puluh negara di 86 hospital, yang menunjukkan potensi yang besar.

Pada Kongres Antarabangsa ke-17 pada Virologi di Singapura, kuliah pleno oleh Profesor Grant McFadden dari Amerika Syarikat dan dua bahagian: "Virus sebagai Trojan Horses" dan "Virus dan Kanser" ditumpukan kepada virus oncolytic di Singapura. Jadi minat di kawasan ini telah meningkat dengan pesat, dan ia dibiayai, lebih dari sebelumnya, di Kanada, Amerika Syarikat, Jepun, Finland dan negara-negara lain.

Dalam hal ini, persoalan timbul: tidakkah peranan sekurang-kurangnya beberapa virus untuk tubuh manusia tepat untuk melindungi sel-sel kanser, dan hanya kadang-kadang mereka menyebabkan penyakit, keluar dari kawalan?

Anggapan ini patut diberi perhatian. Umat ​​manusia telah mencipta banyak perkara yang berguna daripada sangat berbahaya, pada pandangan pertama, bahan dan mikrob. Dan virus sebagai ubat sangat menarik kerana mereka adalah micromachine yang sangat spesifik. Sesetengah daripada mereka telah disesuaikan untuk keperluan mereka sendiri dan digunakan sebagai vaksin hidup, persediaan perubatan (contohnya, bacteriophages – virus bakteria bukannya antibiotik) dan untuk kawalan selektif serangga berbahaya.


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: