Untuk melemahkan serangan sel T, tumor mengubah set neo-antigen • Vyacheslav Kalinin • Berita Sains mengenai "Unsur" • Onkologi, Imunologi, Genetik

Untuk melemahkan serangan sel T, tumor mengubah set neoantigens

Rajah. 1. Limfosit T manusia. Imej yang diperolehi dengan mengimbas mikroskop elektron. Foto dari en.wikipedia.org

Satu kajian terhadap dua kes melanoma menunjukkan bahawa neo-antigen sel-sel kanser dan sel-sel T-infiltrasi yang mengakali neo-antigen ini adalah dalam interaksi yang berterusan: sel T tersebut hilang jika neo-antigen yang sama hilang (akibat penekanan ungkapan atau kehilangan alel mutan mereka). Sel T telah ditunjukkan untuk mengubah set neoantigens tumor, menyebabkan tumor membuangnya. Ini bermakna bahawa untuk mengelakkan perkembangan ketahanan tumor, induksi tanggapan sel T terhadap beberapa neoantigens harus digunakan sekali gus.

Dalam proses pertumbuhan tumor dan metastasis, sel-sel kanser sentiasa bermutasi. Akibat mutasi dalam sesetengah gen, protein yang dikodkan oleh gen ini boleh menerima kawasan yang tidak dijumpai dalam sel-sel yang sihat dan akan diiktiraf oleh sistem imun badan sebagai asing – yang disebut neo-antigen (lihat Neoantigens). Kami baru-baru ini membincangkan artikel yang penulis menunjukkan bahawa neo-antigen boleh menjadi sasaran berkesan untuk imunoterapi. Ia berjaya secara buatan, oleh manipulasi dalam vitro, mengajar sel-sel penderma yang sihat untuk mengenali neon-antigen sel-sel tumor yang diambil dari tiga pesakit (lihat sel T orang sihat yang diajar untuk mengenali kanser orang lain, "Elements", 09/01/2016). Sudah terlalu awal untuk bercakap tentang kejayaan kaedah ini, tetapi ia memberi sedikit harapan.

Satu lagi, walaupun dekat dengan semangat, pendekatan penggunaan sumber badan sendiri dalam memerangi tumor adalah kaedah pemindahan penyesuaian sel T (ACT) sendiri, juga berkembang pada tahun-tahun kebelakangan ini. Pesakit disuntik dengan sel T sitotoksiknya yang tersisih dari lingkungan kanser dan didarab tanpa pengubahsuaian. dalam vitro. Sel T ini sudah "terlatih" untuk menyerang neo-antigen, kerana ia berasal dari sel-sel yang telah mempelajari ini. ACT telah ditunjukkan mempunyai potensi klinikal yang kuat (lihat, contohnya, E. Tran et al Immunotherapy kanser berdasarkan sel mutasi CD4 + T yang mutasi pada pesakit dengan kanser epitel). Tetapi sehingga kini tidak diketahui sama ada set neoantigens kekal tetap di ACT. Dan ini, sudah tentu, anda perlu tahu untuk menentukan prospek rawatan jangka panjang dengan kaedah ini.

Kumpulan saintis dari beberapa institusi sains Belanda dan Denmark memutuskan untuk memahami soalan ini. Mereka menyiasat neo-antigen yang hadir dalam tumor dua pesakit melanoma,yang telah dirawat dengan ACT selama beberapa tahun. Penulis mengesan perubahan dalam ungkapan neoantigens dan pengiktirafan mereka oleh sel T.

Rajah. 2 Diagram penyakit, pemilihan bahan biologi dan rawatan dua pesakit dengan melanoma peringkat IV. PD – kemajuan penyakit, CR – pengampunan klinikal, NED – tiada data mengenai kemajuan penyakit, SD – Penstabilan penyakit. Imej dari artikel dalam perbincangan Alam

Pada pesakit pertama dengan melanoma peringkat IV (ditandai VO dalam Rajah 2), pada masa diagnosis, beberapa metastasis diperhatikan di bawah kulit, ke dalam nodus limfa dan ke dalam paru-paru. Salah satu daripada metastase subkutaneus telah dikeluarkan dan sel MEL05.18 sel diperolehi daripadanya, yang digunakan untuk mencirikan set neoantigens awal. Sepanjang tahun yang akan datang, penyakit itu berkembang: metastase terbentuk di dalam otak. Daripada satu metastasis seperti itu, sel sel MEL06.07 dan limfosit bertelur metastasis TIL06.07 sel telah diperolehi. Setelah didarabkan limfosit ini, para doktor memulakan terapi ACT, yang terbukti sangat berjaya: selama lebih dari 9 tahun, sehingga saat menyerahkan kerja ke pers, pasien tetap hidup.

Analisis struktur gen baris MEL05.18 mendapati banyak penggantian nukleotida yang menyebabkan penggantian asid amino yang sama dalam protein. Dengan bantuan peptida sintetik yang bertindih dengan penggantian ini, tapak pengiktirafan untuk sel T-pesakit telah dikenalpasti dalam lima protein – ini adalah neo-antigen yang tidak hadir dalam tisu biasa. Untuk menentukan kestabilan set neoantigens yang diiktiraf oleh sel T, reaktiviti pertama sel T telah ditentukan terhadap dua daripada mereka: protein KIA (P451L) dan RPL28 (S76F). Sel T yang mengenalpasti kedua-dua neo-antigen ini dikesan dalam darah semasa sampel untuk baris MEL05.18. Data ini digunakan sebagai garis dasar untuk menjejaki hasil rawatan, perubahan dalam set neoantigens dan sel T.

Satu tahun kemudian, terdapat hampir tiada sel T yang mengenali neo-antigen ini di kalangan limfosit dalam garisan TIL06.07. Selain itu, dalam garis MEL05.18, dan dalam baris MEL06.07, urutan MIA neoantigen mutan (P451L) hadir, dan jejak RPL28 (S76F) dari garis MEL06.07 hilang (Rajah 3).

Rajah. 3 Hasil analisa struktur gen dalam tisu tumor dan pada sel-sel sel pasien VO (di sebelah kiri) dan pesakit AB (di sebelah kanan). Anak panah mutasi bukan sinonim yang membawa kepada pembentukan neoantigens, dan kedudukan sepadan dalam jenis liar (WT) ditunjukkan. Imej dari artikel dalam perbincangan Alam

Analisis mikrosatel yang disetempat berhampiran RPL28 mendedahkan penghapusan satu daripada dua salinan gen ini dalam MEL06.07 dan dalam tisu tumor, manakala kedua-dua salinan hadir dalam tisu normal dan dalam MEL05.18 sel (Rajah 4).

Rajah. 4 Kehilangan heterozigositas di rantau gen tersebut RLP28 dalam budaya sel MEL06.07 dan dalam tisu tumor dari sampel 06.07. Dalam tisu biasa, kedua-dua salinan gen dipelihara. Imej dari artikel dalam perbincangan Alam

Data-data ini mencadangkan bahawa dalam perkembangan penyakit, tumor immuno-editing sebenarnya berlaku – menyingkirkan neo-antigen yang diiktiraf oleh sel T sitotoksik. Akibatnya, keupayaan tumor untuk menentang tindakan mekanisme imuniti boleh meningkat.

Semua ini mencadangkan bahawa pengumpulan sel T khusus untuk neoantigen dalam tumor di sekitarnya mencerminkan kehadiran neoantigen yang sepadan dalam tumor. Untuk mengesahkan andaian ini, ungkapan neoantigens dipelajari semasa perkembangan penyakit pada pesakit kedua, yang dalam kajian itu dipanggil pesakit AB. Satu tahun selepas diagnosis, metastasis axillary diperoleh dengan talian sel MEL04.01 dan T-cell TIL04.01.Penyakit ini berkembang, dan dua tahun kemudian, terapi ACT bermula dengan sel T ini. Selama setahun, penyakit itu stabil, tetapi kemudian metastasis di hati berkembang. Metastase dikeluarkan, dan limfosit TIL08.10 diperolehi daripada mereka. Satu lagi empat tahun kemajuan penyakit tidak dipatuhi, tetapi kesan kesan AKT berakhir dan metastasis berkembang di dalam paru-paru, di tulang dan di bawah kulit. Dari metastasis subkutaneus, talian sel MEL12.07, TIL12.07 dan TIL12.09 limfosit diperolehi. Kursus baru AST tidak berjaya.

Analisis struktur gen baris MEL04.01 telah mendedahkan banyak mutasi yang boleh menyebabkan pembentukan neoantigens. Sel T yang digunakan untuk ACT hanya mengiktiraf protein EML1 (R64W), SEPT2 (R300C) dan CAD (R1854Q) dan praktikalnya tidak mengiktiraf protein jenis liar. Bagi semua sel T-sel berikutnya yang diasingkan daripada metastasis pesakit, tahap reaktiviti yang rendah telah diperhatikan terhadap protein EML1 (R64W) dan praktikalnya tidak ada reaktiviti terhadap protein SEPT2 (R300C) dan CAD (R1854Q). Tiada aktiviti yang diamati terhadap protein mutan neoantigen kematian sel yang diprogramkan dalam garisan TIL08.10, tetapi ia jelas dinyatakan dalam garisan TIL12.07 dan TIL12.09. Memeriksa kehadiran urutan nukleotida neoantigens dalam genom tumor dan kultur sel yang diperoleh dari mereka, serta tahap ungkapan neoantigens ini, menunjukkanbahawa semasa perkembangan tumor, alel SEPT2 (R300C), yang hadir di MEL04.01, hilang dalam MEL12.07. Allele CAD mutan (R1854Q) dikekalkan dalam sel yang sama, tetapi ekspresinya sangat dihalang.

Oleh itu, semasa analisis hubungan neoantigens dan sel T yang bertindak balas kepada mereka pada pesakit dengan melanoma, yang telah dilakukan untuk waktu yang lama selepas ACT, perubahan dalam tahap ekspresi empat dari enam neoantigens yang dikaji diperhatikan. Dalam dua kes, alel mutan telah hilang dengan masa, dalam satu kes, ungkapan gen mutan ditindas dengan ketara, dan dalam satu kes ia telah meningkat dengan ketara. Dalam semua empat kes yang diperhatikan, perubahan dalam ungkapan neoantigens bersamaan dengan perubahan dalam aktiviti sel T yang diarahkan kepada mereka. Data yang ada tidak lagi membenarkan seseorang untuk menegaskan kepastian mutlak sama ada perubahan yang diperhatikan adalah disebabkan variasi clonal rawak dalam pelbagai metastasis atau sama ada ia adalah disebabkan oleh pemilihan varian neoantigen-negatif di bawah pengaruh sel T yang mengenali mereka. Tetapi andaian kedua lebih cenderung. Hubungan antara sel kanser dan sel T terhadap neoantigens menyerupai hubungan antara bakteria dan antibiotik,apabila ada pilihan bakteria tahan antibiotik.

Hasilnya menunjukkan bahawa untuk menghalang perkembangan ketahanan tumor pada limfosit T, adalah dianjurkan untuk mendorong tindak balas bukan kepada satu tetapi kepada beberapa neoantigens. Untuk tumor, lebih sukar untuk menyingkirkan beberapa neoantigens sekaligus daripada satu. Perlu diingat bahawa, menurut hasil kumpulan yang baru-baru ini (pengarang kerja yang dibincangkan, kemungkinan besar tidak mengetahui tentangnya), sel T yang dikaitkan dengan tumor tidak mengiktiraf semua neo-antigen yang berpotensi (lihat: T sel-sel orang yang sihat mengajar mereka untuk mengenali orang lain kanser, "Elemen", 09/01/2016). Terhadap neoantigens ini, tindak balas T-sel juga boleh dicetuskan, yang boleh meningkatkan keberkesanan rawatan.

Sumber: E.M.E. Verdegaal et al. Dinamik landskap Neoantigen semasa interaksi sel melanoma-T manusia // Alam. 2016. V. 536. P. 91-95. DOI: 10.1038 / nature18945.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: