Kewujudan sel stem kanser terbukti • Vyacheslav Kalinin • Berita Sains mengenai "Unsur" • Onkologi

Terbukti adanya sel stem kanser

Rawatan rawatan kanser yang mungkin. Teori RSC menunjukkan bahawa tumor terdiri daripada sel stem kanser (kuning) dan sel-sel dibezakan (biru). Jika anda merawat kanser dengan kemoterapi standard (bahagian bawah rajah), sel stem boleh bertahan, dan tumor akan tumbuh semula. Sekiranya terapi ini ditujukan kepada pemusnahan sel stem (bahagian atas rajah), maka tumor tidak akan berulang. Imej dari en.wikipedia.org

Pada masa ini, terdapat dua teori utama perkembangan kanser. Dalam salah satu daripada ini, semua sel-sel kanser lebih kurang sama, dan masing-masing dapat menyokong pertumbuhan tumor. Sebaliknya, terdapat sekumpulan sel stem kanser yang tertentu yang merupakan prekursor sel lain, dan mereka bertanggungjawab untuk pembentukan dan pertumbuhan tumor. Tiga kumpulan penyelidikan bebas untuk pertama kalinya mengesan nasib sel tumor individu dalam vivo – dalam tubuh tikus makmal – dan memperoleh bukti dari teori kedua.

Sel stem adalah populasi khas sel sihat yang mampu membahagikan.Mereka membahagikan, dan sebahagian daripada mereka kekal batang, dan bahagian lain berubah menjadi sel anak perempuan, yang terus membahagi dan membezakan sel-sel tisu tertentu. Oleh itu, tisu-tisu dikemas kini (lebih lanjut mengenai sel-sel stem boleh didapati dalam berita Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan – 2012, "Unsur", 10.10.2012; Penghalang-testik Hemato tidak rosak, tetapi dikemaskini, "Unsur", 10.10.2012. Walau bagaimanapun, kadang-kadang sesuatu yang tidak kena, dan badan tidak terkawal (dan, sebagai peraturan, sangat kerap) membahagikan sel-sel yang terdapat di dalam badan. Ini adalah bagaimana tumor kanser berkembang.

Bagaimana tumor ini? Terdapat dua teori utama.

Pada mulanya, semua sel-sel tumor lebih kurang sama dan sama-sama bertanggungjawab terhadap pertumbuhan tumor.

Menurut teori kedua, tumor dianjurkan seperti tisu yang sihat: ia mempunyai sel stem yang terhad (mereka masing-masing disebut "sel stem kanser" atau CSC). Bahagian sel yang terbahagi masih kekal, dan bahagian lain terus membahagikan dan beransur-ansur membezakannya. Mereka membentuk sebahagian besar tumor.

Teori kedua kelihatan sangat menarik: jika RSK benar-benar wujud,ia cukup untuk memusnahkan mereka, dan pesakit tidak akan mempunyai tumor yang berulang lagi.

Walau bagaimanapun, setakat ini dalam teori RSC terdapat lebih banyak soalan daripada jawapan. Di manakah RSK yang misteri ini datang, dari mana sel-sel mereka berkembang – dari batang atau dibezakan? Apakah bahagian RAC dalam tumor – kerana jika perkadaran ini besar, maka tidak masuk akal untuk menumpukan pada RAC per se. Adakah mereka sama rata diedarkan ke seluruh tumor atau dikumpulkan (seperti sel stem normal dalam tisu sihat) di mana-mana satu tempat? Bolehkah sel tumor dibezakan menjadi RAC lagi? Dan sebagainya dan sebagainya.

Banyak fakta memberi kesaksian memihak kepada teori RAC.

Pertama, keupayaan sel-sel kanser untuk transplantasi. Salah satu kaedah utama dalam penyelidikan kanser ialah pemindahan tumor ke haiwan (biasanya tikus). Agar tumor menjadi "berakar", perlu dilakukan pemindahan dari beberapa ribu hingga beberapa puluhan ribu sel. Mengapa begitu banyak? Adakah kerana hanya sedikit sel-sel ini adalah sel stem dan mampu menghasilkan anak dalam organisma baru?

Kedua, heterogenitas sel tumor – dengan kata lain, kehadiran sel-sel yang berbeza dan tidak dibezakan dalam tumor yang sama.Adakah sel-sel CSC yang paling tidak dibezakan ini?

Akhirnya, ketiga, baru-baru ini telah ditunjukkan bahawa metastasis tidak berkembang dari mana-mana sel tumor kanser, tetapi hanya dari beberapa peringkat pertumbuhan tumor (lihat tumor ganas dan metastasis mereka bukan sahaja berkembang, tetapi juga secara aktif berubah secara bebas antara satu sama lain). , "Elemen", 04/25/2012). Mungkin sel-sel kanser "metastatik" adalah RAC yang sama atau keturunan mereka yang paling hampir, yang "tersesat", terlepas dari tumor utama, "ditangkap" di tempat yang baru dan seterusnya menimbulkan tumor menengah.

Di samping itu, beberapa bukti langsung diperoleh kewujudan CSC dalam jenis kanser tertentu, dari leukemia hingga melanoma. Walau bagaimanapun, bukti ini diperolehi dengan "kaedah kotor" – iaitu, yang boleh mengganggu proses yang berlaku dalam organisma sebenar: contohnya, dengan bekerja di kultur sel atau dengan melancarkan tumor ke tikus immunodeficient.

Dalam satu perkataan, bukti yang lebih ketara mengenai kewujudan RSK adalah perlu. Dan akhirnya, mereka telah diterima. Tiga kumpulan penyelidik bebas dapat menunjukkan bahawa sekurang-kurangnya tiga jenis tumor – glioblastoma,papilloma dan karsinoma kulit dan adenoma usus – berkembang disebabkan oleh sel stem.

Mari kita mulakan dengan glioblastoma – tumor otak ganas yang sangat agresif. Dalam kajian terdahulu pada tikus, ia telah menunjukkan bahawa glioblastoma – keganasan astrocytoma gliomas – berkembang dari sel stem saraf. Ini menunjukkan bahawa nenek moyang tumor adalah sel stem neural, yang disebabkan beberapa perubahan berubah menjadi RAC.

Rajah. 1. Sel stem (hijau) di antara sel-sel lain (yang nukleusnya berwarna biru) dalam dua glioma malignan yang berbeza. Ia dilihat bahawa dalam tumor yang berbeza bilangan sel stem berbeza. Imej dari Jian Chen et al Alam

Untuk menguji hipotesis ini, adalah perlu untuk menyiasat "semulajadi", bukannya dipindahkan, tumor, serta menandakan sel stem saraf di dalamnya. Untuk melakukan ini, para penyelidik membangunkan tikus khas, di mana, pertama, glioma malignan berkembang dengan kebarangkalian seratus peratus, dan kedua, membina genetik kompleks yang hadir Nes-ΔTK-GFP. Reka bentuk ini mempunyai tiga ciri yang luar biasa.Pertama, gennya hanya dinyatakan dalam sel stem saraf dan tidak ada tempat lain. Kedua, ia termasuk gen protein bercahaya GFP, yang menyebabkan sel-selnya mengungkap cahaya hijau apabila disinari dengan cahaya ultraviolet. Akhirnya, ketiga, membawa gen herpes virus thymidine kinase. Sel yang mengekspresikan gen ini mati di bawah tindakan ubat herpes ganciclovir, yang benar-benar tidak berbahaya kepada sel-sel di mana gen ini tidak hadir.

Oleh itu, terima kasih kepada reka bentuk ini, para penyelidik dengan mudah boleh membezakan sel-sel stem neural daripada semua yang lain, hanya dengan menerangi mereka dengan cahaya panjang gelombang yang dikehendaki, dan dengan cepat secara selektif membunuh sel-sel ini tanpa menyentuh mana-mana orang lain.

Pada mulanya, para penyelidik hanya memandang sel-sel yang bercahaya di dalam gliomas yang berkembang pada tikus. Ternyata, dalam satu tangan, terdapat sel-sel seperti itu dalam tumor, dan sebaliknya, terdapat sedikit daripada mereka (Rajah 1). Iaitu, idea awal bahawa tumor berasal dari sel-sel stem dan bahawa terdapat beberapa sel stem yang terhad dalam tumor mempunyai hak untuk wujud.

Kemudian para penyelidik memutuskan untuk mengetahui bagaimana tumor meneruskan pertumbuhan selepas kemoterapi.Temozolomide digunakan sebagai kemoterapi, secara selektif membunuh hanya sel pembahagi. Sejak tumor selepas rawatan dengan temozolomide masih tumbuh semula, jelas bahawa sel-sel yang terselamat semasa rawatan, selepas kemoterapi berakhir, mula secara aktif membahagikan dan menimbulkan tumor baru. Seluruh persoalannya adalah apa jenis sel-sel ini, dan hasil eksperimen dengan jelas menunjukkan bahawa sel-sel ini adalah sel-sel batang (Gambar 2).

Rajah. 2 Di atas: dinamik pembahagian sel dalam tumor. Dapat dilihat bahawa selepas kemoterapi, sel-sel tumor baru muncul kerana pembahagian sel-sel stem kanser, dan sel yang sama dapat menjalani pembahagian pada masa-masa yang berlainan. Sel stem protein GFP sel stem; Nukleosida sintetik CldU (chlorodeoxyuridine) dan IdU (deodoksyuridine iodine) menandakan sel-sel yang membahagikan dalam tempoh 1 dan tempoh 2, masing-masing. Anak panah tunjukkan sel yang sama dalam gambar yang berbeza. Imej dari artikel yang dibincangkan Jian Chen et al. dalam Alam.
Turun di bawah: sementaraaSaya skala percubaan. Keesokan harinya dan tiga hari selepas kemoterapi selama lima hari, tikus disuntik dengan CldU dan IdU, yang "dimakan" oleh sel hanya semasa pembahagian.Gambar mengikut penerangan dari artikel yang dibincangkan Jian Chen et al. dalam Alam

Sekarang sudah tiba masanya untuk memohon sebahagian lagi pembentukan genetik yang digunakan, yang membolehkan pembunuhan sel stem neural secara selektif. Jika sel-sel ini adalah nenek moyang tumor, maka kemusnahan mereka tidak akan membolehkan tumor berkembang dan membolehkan tikus miskin hidup lebih lama. Jadi ia keluar (Rajah 3): walaupun pada tikus, banyak gangguan yang timbul akibat ketiadaan sel induk saraf, tetapi jika mereka muncul, mereka mempunyai tumor yang kurang dalam zon subventricular, mereka lebih kurang ketara daripada dalam tikus kawalan.

Rajah. 3 Tikus yang sel induk sarafnya dibunuh oleh ganciclovir (graf hijau), menunjukkan kelangsungan hidup yang lebih baik daripada kawalan (graf hitam), yang dengan cepat meninggal akibat tumor yang maju. Sepanjang paksi mendatar – masa dalam beberapa hari selepas bermulanya ganciclovir. Imej dari Jian Chen et al Alam

Untuk meringkaskan Dalam kajian ini, ditunjukkan bahawa glioblastomas berasal dari populasi CSC yang terhad, yang pada gilirannya berasal dari sel induk saraf, dan pemusnahan awal sel-sel induk saraf ini dapat mencegah perkembangan tumor.

Sekarang mari kita lihat apa kumpulan penyelidik yang lain dapat mengesan, yang mengkaji papilloma dan karsinoma sel squamous yang berkembang dari mereka.

Para saintis ini juga bekerja pada tikus mutan yang sel-selnya mengandungi pembentukan genetik K14CREER / Rosa-YFP, yang menyebabkan sel stem kulit dan keturunan mereka untuk mengekspresikan protein YFP, bercahaya dengan cahaya kuning, jika tamoxifen disuntik ke dalam tikus. (Teknik ini disebut pemetaan nasib dan dicapai melalui sistem CreER-Lox, yang dijelaskan, sebagai contoh, dalam berita. Untuk mengelakkan sindrom Rett, anda mesti sentiasa menyokong ekspresi protein MeCP2, "Elements", 07/13/2011). Dengan memilih kepekatan tamoxifen yang cukup rendah, hanya beberapa sel stem boleh dibuat untuk bersinar, kerana jika terlalu banyak sel bercahaya pada masa yang sama, imej itu menjadi penuh dan menjadi sulit untuk memahami apa yang terjadi di sana.

Sekarang ia perlu untuk mendorong perkembangan tumor kulit pada haiwan. Untuk melakukan ini, saintis merawat tikus miskin dengan dua mutagen yang kuat menyebabkan perkembangan tumor jinak pada kulit – papilloma, beberapa di antaranya berubah menjadi karsinoma sel squamous malignan (lihatkarsinoma sel skuamosa).

Selepas mengkaji papilloma yang dihasilkan, para penyelidik mendapati bahawa tumor berasal dari sel-sel yang terletak di lapisan dasar tumor ini, di mana depot sel-sel stem normal berada dalam kulit yang sihat. Sebahagian daripada sel anak perempuan yang terhasil terus membahagikan dan membezakan, membentuk tumor, manakala yang lain tetap berada di tempat dan mengekalkan sifat "batang" (Rajah 4). Pendek kata, organisasi papilloma sangat serupa dengan kulit yang sihat – semua selnya seolah-olah "ingat" peranan mereka: mereka membahagikan, membezakan. Oleh kerana itu, dalam papilloma terdapat semua lapisan yang ada pada kulit normal. Walau bagaimanapun, nisbah sel dalam lapisan ini terganggu, dan kehilangan sel semula jadi jauh lebih rendah daripada "keuntungan sel" – dan oleh itu tumor terbentuk daripada tisu yang sihat.

Rajah. 4 Dua gambar kiri: bahagian yang berlaku dengan sel stem papilloma dalam masa 6 hari selepas YFP mula dinyatakan di dalamnya. Protein β4-integrin (β4) menandakan lapisan dasar epidermis, YFP – beberapa sel stem dan keturunan mereka, dan sel-sel analog thymidine – yang telah dibahagikan. Ia dilihat bahawa dalam papilloma hanya sel-sel yang terletak di lapisan basal dibahagikan, termasuk beberapa sel stem berlabel (ditunjukkan segi tiga putih).Oleh kerana tidak semua sel stem ditanam dalam teknik ini, tetapi hanya sebahagian kecil daripada mereka, beberapa sel yang dikongsi tidak menyatakan YFP, nampaknya, mereka masih sel stem.
Dua gambar yang betul: pembezaan dan penghijrahan di mana keturunan sel stem menjalani selama 14 hari selepas YFP mula dinyatakan di dalamnya. Tanda protein Keratin 10 (K10) menandakan sel yang dibezakan. Ia dilihat bahawa banyak keturunan sel papilloma batang meninggalkan lapisan dasar dan pergi ke lapisan atas epidermis, secara beransur-ansur membezakan.
Panjang bar skala 50 mikrometer. Imej dari artikel yang dibahas Gregory Driessens et al. dalam Alam

Apa yang berlaku kepada papilloma? Para penyelidik mendapati bahawa dalam masa beberapa minggukira-kiraKebanyakan sel-sel papilloma batang secara beransur-ansur membezakan dan kehilangan sifat-sifat batang mereka. Walau bagaimanapun, sel-sel yang masih mengekalkan keupayaan untuk membahagikan, mula bertindak lebih dan lebih "tidak terkawal": mereka sering membahagi, kadang-kadang menyerah kepada beberapa ribu keturunan; kadang-kadang keturunan hanya satu batang sel membentuk keseluruhan tumor.Di samping itu, dalam kerja ini, seperti pada yang terdahulu, ditunjukkan bahawa sel-sel yang sama mengalami pembahagian pada papillomas – yang merupakan pengesahan lain bahawa sel stem adalah nenek moyang tumor ini.

Dalam karsinoma squamous malignan yang berkembang dari papillomas, klon sel individu juga dikesan. Perbezaan dari papilloma adalah, pertama, terdapat lebih banyak sel membahagi dalam karsinoma dan mereka lebih aktif dibahagikan, dan kedua, bahawa proses pembezaan dalam tumor ini lebih terganggu dan sel-sel yang dibezakan dengan perbezaan kurang menyerupai dengan sel-sel kulit yang sihat yang berbeza-beza.

Untuk meringkaskan kerja ini. Di sini telah terbukti bahawa dalam pembentukan papilloma dan karsinoma sel skuamosa, sel stem memainkan peranan penting, yang (sekurang-kurangnya awalnya) berada di kawasan yang sama di mana sel stem normal tisu sihat terletak.

Akhirnya, mari kita lihat apa jenis keputusan yang dicapai oleh kumpulan penyelidik ketiga.

Untuk kerja mereka, kumpulan ini menggunakan garis tikus mutan, terdedah kepada perkembangan tumor usus halus – adenomas.Untuk mengkaji perkembangan adenomas ini, penyelidik menggunakan pengubahsuaian yang paling elegan mengenai kaedah pemetaan nasib yang disebutkan di atas, yang dikenali sebagai confetti. Menggunakan teknik ini, tamoxifen disuntik ke dalam tikus sebanyak dua kali: suntikan pertama menyebabkan sel stem usus memancarkan dalam satu daripada empat warna (merah, biru, hijau, atau kuning), dan yang kedua – yang lain. Dan jika sel selepas suntikan pertama bercahaya merah, maka selepas kedua ia mula bercahaya biru dan sebaliknya, dan sama berlaku untuk warna kuning dan hijau.

Oleh itu, teknik ini membolehkan anda belajar dinamik perkembangan sel stem dan keturunan mereka. Katakan dengan suntikan pertama tamoxifen, kita "melukis" beberapa sel tikus usus tetikus dalam, katakan, merah. Setelah menunggu masa yang mencukupi untuk sel ini melalui pembahagian sel banyak kali dan memberi banyak keturunan, kita menyuntikkan lagi tikus tamoxifen. Mereka keturunan sel merah kami, yang telah membezakan dan kehilangan harta tanah mereka, akan tetap merah. Walau bagaimanapun, mereka yang mengekalkan "batang" mereka akan menukar warna mereka menjadi biru dan warna yang sama akan diberikan kepada semua keturunan mereka.Oleh itu, kita dapat melihat bukan sahaja semua keturunan sel yang diberikan, tetapi juga mengesan nasib anak-anak ini – yang mana mereka membezakan, yang kekal batang, di mana keduanya berada, dan sebagainya.

Menggunakan teknik ini, penyelidik menjalankan siri besar eksperimen dan mendapati bahawa dengan perkembangan adenomas, sel stem juga memainkan peranan penting. Pada masa yang sama, beberapa keturunan sel-sel stem membezakan untuk membentuk sebahagian besar tumor, sementara yang lain, sebahagian kecil yang terletak di kawasan yang ciri-ciri sel induk usus normal, mengekalkan sifat-sifat batang dan terus membahagikan dan memberi makan tumor (Gambar 5 ). Oleh itu, hasil kajian ini, walaupun teknik yang berbeza dan jenis tumor yang berbeza, sangat serupa dengan hasil dari dua kumpulan terdahulu.

Rajah. 5 Kajian mengenai dinamika perkembangan adenomas menggunakan teknik "confetti". Selepas suntikan pertama tamoxifen, sel-sel batang "dicat" dalam satu daripada empat warna. Kemudian sel-sel ini dibahagikan selama 24 hari dan menimbulkan tumor. Selepas itu, tikus disuntikkan untuk kedua kalinya dengan tamoxifen,Hasilnya, mereka dari keturunan sel-sel "berwarna-warni", yang mengekalkan sifat-sifat batang, berubah warna dan bertukar dari merah ke biru (dan sebaliknya), dan dari kuning ke hijau (dan sebaliknya). Warna baru ini sel-sel ini diteruskan kepada semua keturunan mereka. Adalah dilihat bahawa sel-sel stem dilokalkan hanya di kawasan tertentu adenoma; sesetengah keturunan mereka berhijrah dan kehilangan keupayaan mereka untuk dibahagikan kerana pembezaan. Imej dari perbincangan Arnout G. Schepers et al Sains

Oleh itu, dalam ketiga-tiga karya ini membuktikan adanya sel stem dalam tiga jenis tumor. Di samping itu, sel stem patologi telah terbukti berasal dari sel stem normal tisu masing-masing. Sudah tentu, saya dengan serta-merta mahu menyerap hasil ini kepada seluruh onkogenesis secara umum dan untuk memulakan dengan cepat untuk membangunkan cara-cara terpilih memusnahkan RSK. Walau bagaimanapun, adalah mustahil bahawa semuanya tidak begitu mudah. Mungkin CSC hanya kritikal untuk jenis kanser tertentu. Di samping itu, mungkin juga kes yang diperolehi dalam hasil kerja yang dibincangkan menggambarkan hanya satu kes tertentu onkogenesis, dan gambaran sebenar kelihatan lebih mengelirukan.Sebagai contoh, adalah mungkin sel-sel kanser yang berbeza dapat dengan mudah kembali ke keadaan batang bahawa tidak masuk akal untuk menumpukan pada pemusnahan RAC. Atau, sebagai contoh, ia mungkin bukan hanya sel stem biasa, tetapi juga sel-sel normal yang berbeza dapat berubah menjadi CSC – hanya untuk sel stem jalan ini lebih pendek. Di samping itu, walaupun kaedah yang digunakan dalam kajian ini, walaupun mereka lebih "bersih" daripada yang digunakan untuk membuktikan adanya sel stem terdahulu, masih boleh memesongkan gambaran sebenar kanser. Tetapi data masih sangat menginspirasi. Sudah jelas bahawa RGC akan menjalani penyelidikan intensif dalam masa terdekat dan hasil kajian ini akan sangat menarik.

Sumber:
1) Jian Chen, Yanjiao Li, Tzong-Shiue Yu, Renée M. McKay, Dennis K. Burns, Steven G. Kernie, Luis F. Parada. Penduduk sel yang terhad menyebarkan pertumbuhan glioblastoma selepas kemoterapi // Alam. V. 488. P. 522-526.
2) Gregory Driessens, Benjamin Beck, Amélie Caauwe, Benjamin D. Simons, Cédric Blanpain. Menentukan mod pertumbuhan dengan analisis clonal Alam. V. 488. P. 527-530.
3) Arnout G. Schepers, Hugo J. Snippert, Daniel E. Stange, Maaike van den Born, Johan H. van Es, Marc van de Wetering, Hans Clevers. Tracing Lineage Reveals Lgr5 + Aktiviti Sel Stem dalam Adenomas Usus Mouse // Sains. V. 337. P. 730-735.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: