T-sel orang sihat telah diajar untuk mengenali kanser alien • Vyacheslav Kalinin • Berita Sains mengenai "Elemen" • Onkologi, Imunologi, Perubatan

T-sel orang sihat telah diajar untuk mengenali kanser alien.

Rajah. 1. Reka bentuk kajian Bahan genetik sel-sel tumor diurai dan mutasi yang terjadi dengannya ditentukan. Berdasarkan maklumat ini, calon yang paling mungkin untuk antigen berfungsi dengan baik ditentukan. Para saintis berusaha untuk "mengarahkan" sel T-penderma yang sihat kepada antigen ini, dan kemudian memeriksa kejayaan penetapan ini dalam aktiviti sel T berkaitan dengan sel-sel tumor. dalam vitro. Sekiranya neoantigens telah membuktikan diri mereka dengan baik, maka vaksin boleh dibuat atas dasar mereka. Di samping itu, pesakit kanser boleh mendapatkan sel T sendiri, yang secara khusus "terlatih" untuk melawan penyakitnya. Gambar dari sinopsis kepada kerja yang dibincangkan dalamSains

Salah satu pendekatan yang menjanjikan kepada rawatan kanser ialah penggunaan sel T yang bertindak balas terhadap antigen baru yang timbul akibat mutasi pada gen tumor. Masalahnya ialah hanya sebilangan kecil neo-antigen yang diiktiraf oleh sel T sendiri pesakit. Para saintis telah memilih beberapa berpotensi antigen berpotensi dari sel-sel tiga pesakit dengan melanoma. Dengan bantuan manipulasi dalam vitro mereka berjaya mengajar sel T yang diambil dari penderma yang sihat untuk menyerang 11 daripada 57 antigen.Ini "tindak balas imun dari luar" membuka peluang baru untuk meningkatkan imunoterapi kanser.

Beratus-ratus mutasi berlaku dalam gen sel-sel kanser. Akibatnya, epitope baru, atau penentu antigen, boleh dibentuk dalam protein yang dikodkan oleh gen ini – bahagian protein yang dikenali oleh sistem imun (antibodi atau sel T). Baru-baru ini, terdapat peningkatan bukti bahawa antigen baru ini – neo-antigen – boleh digunakan sebagai sasaran untuk imunoterapi kanser, menyerang mereka (dan oleh itu, kanser) dengan sel T tertentu, komponen utama imuniti selular.

Walau bagaimanapun, alam sekitar tumor (mikrobiologi tumor) menghalang tindak balas antitumor sel T. Ia bukan sahaja mengganggu akses sel-sel T ke tumor, tetapi juga menyebabkan toleransi sistem imun, mencegah pembentukan sel T antitumor (Dekan Chen, I. Mellman, 2013. Onkologi Memenuhi Imunologi: Kitaran Imuniti Kanser). Menurut data yang ada sekarang, dalam tubuh pesakit dengan pesakit kanser hanya kurang dari 1% mutasi adalah imunogenik, iaitu, mampu memicu reaksi sistem imun. Mutasi yang tinggal sama ada tidak menyebabkan pembentukan antigen baru, atau manifestasi mereka dihalang oleh mekanisme perlindungan tumor.

Sekumpulan penyelidik dari institusi saintifik di Norway, Denmark dan Belanda menetapkan tugas mereka untuk mencari tahu antara ratusan mutasi kanser yang membawa kepada pembentukan neoantigens imunogenik. Hasil kerja mereka diterbitkan dalam jurnal Sains. Para saintis melakukan penjujukan penuh exomes dan mRNA dari sel-sel melanoma peringkat IV dari tiga pesakit dan mengenal pasti mutasi dalam urutan DNA pengekodan protein (Rajah 2).

Rajah. 2 Fragmen urutan asam amino dari empat protein mutan tumor kanser salah satu pesakit (residu asid amino ditunjukkan dalam huruf Latin). Mengindeks menunjukkan mutasi. Sebagai contoh, dalam protein ASTN1P> L Proline digantikan dengan leucine. Lemak Urutan yang dikodkan dalam mRNA dan dinyatakan dalam sel dendrit kerana neo-antigen telah diasingkan. Sisa-sisa asid amino kanser digariskan. Gambar dari bahan tambahan kepada artikel yang dibincangkan di Sains

Daripada 249 calon untuk neoantigens, 126 peptida dipilih menggunakan analisis komputer (epitopes sel T biasanya peptida), dari mana saintis mengharapkan keupayaan untuk berinteraksi dengan kelas kompleks histokompatibiliti utama I, kelas kompleks histokompatibiliti utama I, MHC-I) dan Oleh itu, keupayaan untuk diiktiraf oleh sel T.Pembentukan kompleks antigen dan MHC-I diperlukan untuk sel-sel dendritik untuk mengikat sel T dan "memerintahkan" mereka terhadap antigen (Rajah 3). Daripada 126 peptida, hanya dua yang diiktiraf oleh sel T yang diasingkan dari persekitaran tumor yang sama dari mana peptida ini dipilih.

Rajah. 3 Skim am pengaktifan dan fungsi sel T. Dalam kerja yang sedang dibincangkan, saintis mengganggu sedikit dengan algoritma ini: neo-antigen tidak diserap oleh sel dendrit, tetapi disintesis di bawah kawalan mRNA yang dimasukkan ke dalamnya; kemudian mengaktifkan sel T diserang dalam vitro sel kanser dalam budaya. Gambar dari en.wikipedia.org

Kemudian saintis memutuskan untuk mengetahui sejauh mana epitope yang dipilih akan dikenali oleh sistem imun penderma yang sihat. Calon untuk neopeptida dengan keupayaan yang diramal tertinggi untuk mengikat MHC-I dipilih. Untuk melakukan ini, sel-sel dari darah setiap penderma dikultur bersama-sama dengan sel dendritik penderma ini, di mana mRNA dimasukkan, mengodkan bukan peptida yang sepadan dengan salah satu pesakit. Dari 20 neoantigens yang diuji oleh pesakit pertama, sel T sitotoksik terbentuk terhadap lima (Rajah 4).Selebihnya mungkin tidak cukup antigen yang kuat. Hasil yang sama diperolehi untuk bukan peptida dari dua pesakit yang lain. Secara keseluruhannya, daripada 57 neopeptida yang diuji, 11 dapat mempengaruhi pembentukan sel T tertentu (seperti yang kita ingat, sel T yang diasingkan dari persekitaran tumor pesakit dapat mengenali hanya dua daripadanya). Akibatnya, terdapat lebih banyak mutasi imunogenik dan neoantigens yang mana tindak balas imun dapat berkembang, dan tumor mempunyai potensi imunogenik yang lebih kuat.

Rajah. 4 Perkadaran sel T (dalam peratus) diaktifkan dalam vitro terhadap 20 neoantigens berpotensi salah satu pesakit. Gambar dari artikel dibincangkan di Sains

Aktiviti biologi T-sel daripada penderma yang sihat, yang disebabkan oleh neoantigens, telah dikaji dalam kultur sel tumor daripada pesakit yang berkaitan. Sel T secara aktif mengiktiraf dan membunuh sel-sel tumor.

Satu persoalan penting timbul: mengapa spektrum spesifikasi sel T yang diperoleh menggunakan neo-antigen daripada leukosit penyokong yang sihat jauh lebih luas daripada pesakit kanser? Atas sebab tertentu, penulis tidak memberikan data mengenai spektrum spesifik sel T antikanker dari darah pesakit.Ini akan membantu memahami sebab kekurangan sel-sel tersebut dalam badan: dengan ketidakupayaan mereka untuk membentuk dalam vivo atau dengan perkembangan dalam tubuh toleransi tumor.

Untuk menentukan sama ada aktiviti antitumor sel T yang diperoleh daripada penderma yang sihat berkaitan dengan pengambilan reseptor neo-antigen, para penulis menyusun genom 28 klon sel-sel sitotoksik tersebut dan menentukan urutan nukleotida reseptor. Kemudian gen reseptor telah direkonstruksikan dan dimasukkan ke dalam sel T baru. Akibatnya, sel T ini memperoleh keupayaan untuk bertindak balas terhadap epitopes neoantigens yang sepadan dan menyebabkan kematian sel-sel tumor. dalam vitro.

Hasil kerja dibincangkan membuka perspektif baru untuk peningkatan imunoterapi kanser. Oleh itu, sebelum ini telah ditunjukkan bahawa imunisasi dengan neoantigens meningkatkan tindak balas imun terhadap melanoma (B.M. Carreno et al., 2015. Peningkatan vaksin sel dendritik dan kepelbagaian sel T spesifik neoantigen). Kaedah menilai keberkesanan potensi neoantigens, yang dibangunkan oleh pengarang kerja yang sedang dibincangkan, akan memungkinkan untuk lebih berjaya memilih peptida yang merupakan calon untuk vaksinasi langsung (Rajah 1). Pendekatan alternatif adalah untuk menyuntik pesakit dengan sel T sitotoksik yang diprogramkan terhadap neo-antigen tertentu. Sel T tersebut boleh didapati dalam vitro bukan sahaja berdasarkan leukosit penyokong yang sihat, seperti yang dilakukan penulis, tetapi juga dari leukosit pesakit.

Baru-baru ini, terdapat perkembangan penting dalam pembangunan kaedah imunoterapeutikal untuk merawat kanser dengan bantuan antigen kanser. Matlamat keseluruhan kajian ini adalah untuk membuat sistem imun pesakit melawan sel-sel badannya sendiri, yang telah kehilangan fungsi berguna dan berubah menjadi sel-sel tumor. Baru-baru ini, sebagai contoh, kami membincangkan percubaan yang berjaya untuk menyampaikan penanda tumor spesifik secara langsung ke dalam sel-sel dendritik (lihat: Sistem perlindungan antivirus boleh digunakan untuk imunoterapi kanser yang berkesan, Elemen, 07.29.2016). Berbeza dengan kerja yang sedang dibincangkan, di mana para penulis mengehadkan diri mereka pada eksperimen hanya pada budaya sel, kajian itu menunjukkan keberkesanan dalam hewan eksperimental dan bahkan pada pesakit kanser.

Pendekatan yang dicadangkan dalam kedua-dua kertas mempunyai kelebihan dan kelemahannya. Dalam berita di atas, para saintis beroperasi dengan ciri-ciri protein sel kanser dan tidak hadir dalam tisu matang biasa. Walau bagaimanapun, protein ini memainkan peranan tertentu dalam ontogenesis dan pembezaan sel, dan serangan ke atasnya boleh membawa kesan buruk yang negatif.Dalam hal ini, bukan peptida dari kerja yang dibincangkan, yang unik untuk sel kanser, lebih disukai. Pada masa yang sama, kaedah penyampaian sasaran pengekodkan mRNA protein-inducers tindak balas antikanser terhadap tisu penghasil sel-T menjadikan ia tidak perlu untuk memanipulasi limfosit dalam vitro yang digunakan dalam perbincangan. Memanggil tindak balas imun anda sendiri adalah kaedah yang "semula jadi" dan kurang mahal. Di samping itu, sel T asing yang digunakan dalam perbincangan kerja juga boleh menyebabkan tindak balas imun yang tidak diingini terhadap sel-sel asing tersebut. Oleh itu, adalah mungkin bahawa pendekatan gabungan akan dikuasai tidak lama lagi: pengaktifan tindak balas imun sendiri dengan bantuan penyampaian sasaran neoantigens mRNA kepada tisu limfa dan sel dendritik untuk pembentukan sel T anti-kanser.

Sumber:
1) Erlend Strønen et al. Penargetan neoantigens kanser dengan repertoir reseptor sel T yang diperolehi penderma // Sains. 2016. V. 352. P. 1337-1341.
2) Mahesh Yadav, Lélia Delamarre. Penyumberan luar tindak balas imun terhadap kanser // Sains. 2016. V. 352. P. 1275-1276.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: