Senolitik memperluaskan kehidupan tikus dan meningkatkan kualiti • Polina Loseva • Berita Sains mengenai "Unsur-unsur" • Gerontologi, Perubatan

Senolitik memperluaskan kehidupan tikus dan meningkatkan kualitinya

Rajah. 1. Sel-sel selesif tisu adipose dipindahkan ke dalam badan tetikus perempuan. Tikus transgenik yang membawa enzim luciferase menjadi penderma sel-sel senescent lemak, jadi sel-sel yang dipancarkan bersinar. Merah menunjukkan pendaratan maksimum, biru – minimum. Ia dilihat bahawa sel-sel berada di kawasan simpanan lemak, iaitu, mereka mencapai destinasi mereka. Imej dari bahan tambahan kepada artikel dibincangkan diPerubatan Alam

Salah satu punca penuaan ialah pengumpulan sel lama, atau sel-sel. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa pemindahan sel-sel ini kepada tikus muda mempercepat penuaan badan. Sebaliknya, kemusnahan terpilih sel-sel senescent melalui persiapan senolitik meningkatkan kesihatan tikus dan memanjangkan umur mereka. Lebih-lebih lagi, ujian klinikal senolitik untuk rawatan penyakit senam pada manusia sudah pun bermula.

Semasa hayat organisma, sel-selnya secara beransur-ansur tumbuh lama (lihat Penuaan Selular). Walau bagaimanapun, ini difahami tidak begitu banyak umur sel (yang mungkin berbeza bergantung pada tisu), seperti perubahan dalam aktiviti mereka.Mereka kehilangan keupayaan mereka untuk membahagikan, lebih teruk melakukan fungsi mereka di dalam badan dan sebaliknya merangsang keradangan dan pembentukan semula tisu. Sel-sel tersebut dipanggil "senescent", supaya tidak mengelirukan penuaan organisma keseluruhannya dengan penuaan sel-sel individu (lihat. Sel-sel pengorek telanjang tidak berumur seperti sel-sel tikus, "Unsur-unsur", 02.28.2018). Pada masa ini tidak ada penjelasan yang jelas tentang mengapa sel-sel biasa berubah menjadi sel-sel senescent. Mungkin ini berlaku akibat daripada banyak faktor: semasa divisi, kromosom memendekkan, mutasi terkumpul dalam DNA dan merosakkan protein. Kemudian, menurut teori hiperfaks, jika sel yang rosak terus menerima isyarat bahawa ia perlu untuk membahagikan dan berkembang, yang tidak dapat dilakukan lagi, ia menjadi senescent (MV Blagosklonny, 2012. Menjawab soalan utama "Apakah Proksimal Penyebab Penuaan? ").

Mengesan sel-sel senescent dalam badan dalam beberapa cara. Sebagai contoh, mereka sering menggunakan pewarnaan untuk beta-galactosidase yang berkaitan dengan penuaan, enzim yang aktivitinya berbeza-beza dalam sel-sel senescent. Pilihan lain adalah untuk mengukur aktiviti gen yang menyekat kematian sel: selepas semua, sel-sel senescent, seperti sel kanser, membawa banyak kerosakan dan, agar tidak mati,mesti tahan terhadap apoptosis (kematian sel yang diprogram). Akhirnya, pilihan ketiga adalah untuk memberi perhatian kepada bahan yang sel-sel ini menjernihkan di luar. Ternyata ini adalah satu set tetap molekul yang khusus untuk sel-sel senescent – ia dipanggil SASP (fenotip sekretariat yang berkaitan dengan Senescence). Ia termasuk, antara lain, protein protease) Bahawa Tuhanmu telah memerintahnya bahan intercellular dan mencetuskan faktor penstrukturan semula, pertumbuhan sel-sel di sekitarnya dan proinflammatory molekul isyarat (cytokines), yang menarik sel-sel imun.

Kesan SASP pada sel-sel lain dalam badan adalah samar-samar. Dalam dos yang rendah ia adalah lebih sesuai dan merangsang sel-sel stem untuk membahagi dan untuk mengemas kini komposisi sel tisu (lihat. B. Ritschka et al., 2017. yg phenotype hal menjadi tua-berkaitan mendorong keplastikan sel dan pertumbuhan semula tisu). Tetapi apabila protein SASP berkumpul banyak, mereka bertindak ke atas jiran sel menyedihkan, dan "menjangkiti usia tua mereka" – jiran juga menjadi uzur (serupa dengan proses yang telah dinyatakan dan di bawah pengaruh ekstrak organisma tertua di sel-sel muda, lihat cabutan daripada saudara-mara tua mempercepatkan penuaan, "Elements. "02/20/2017)

Penulis artikel ini menguji kesan sel-sel senescent pada penuaan tikus.Untuk melakukan ini, mereka mengambil sel stem lemak satu tetikus (kerana sel-sel tersebut bertahan dengan baik apabila dipindahkan), menyebabkan penuaan dalamnya (dalam dua cara – menggunakan sinaran atau menggunakan bahan toksik yang melanggar sintesis DNA) dan memindahkan tetikus lain. Untuk mengesan nasib sel-sel yang dipindahkan, haiwan transgenik yang menghasilkan luciferase, enzim bioluminescent, digunakan sebagai tikus penderma. Dalam ara. 1, seseorang dapat melihat bagaimana lokasi sel-sel yang dipindahkan di dalam tetikus telah dikesan menggunakan luciferase; mereka bertahan selama kira-kira 40 hari.

Kesihatan tikus dinilai oleh pelbagai parameter: kelajuan maksimum, kekuatan otot (ketika meraih objek), ketahanan fizikal (masa di mana tetikus boleh berjalan di treadmill dan menggantung pada wayar), intensitas aktiviti harian, penggunaan makanan dan berat badan. Tidak semua parameter ini diubah oleh pemindahan sel senescent berbanding dengan pemindahan sel sihat atau suntikan larutan suntikan tulen (Rajah 2). Tetapi ada yang menunjukkan penurunan yang signifikan (contohnya, kelajuan berlari atau kekuatan cengkaman).Ini membolehkan para penulis mengatakan bahawa sel-sel senescent sebenarnya memburukkan kesihatan organisma ke mana mereka jatuh. Pada masa yang sama, 200,000 sel tidak mencukupi untuk menyebabkan kemerosotan yang serius, dan bermula dengan 500,000 sel, perubahan menjadi signifikan. Mengulas ini mengenai jumlah sel dalam tetikus, penulis menyimpulkan bahawa satu sel senescent untuk 7-15 ribu sel dalam badan (0.01-0.03%) atau satu daripada 350 sel dalam tisu adipose (0.28%) cukup untuk menyebabkan gangguan kesihatan yang ketara (seperti mengurangkan kelajuan berjalan atau kekuatan cengkaman).

Rajah. 2 Petunjuk kesihatan tikus sebulan selepas pemindahan sel senescent. d – Kelajuan maksimum (sebagai peratusan awal); e – berapa banyak tetikus boleh digantung pada wayar (saat didarab dengan berat tetikus dalam gram); f adalah daya tarikan (di Newtons); g – aktiviti harian (bilangan pergerakan). Tikus disuntik: warna biru – buffer fosfat (penyelesaian kawalan), hitam – 1,000,000 sel sihat merah jambu – 200,000 sel saraf, oren – 500,000 sel saraf, merah – 1,000,000 sel saraf. Perbezaan penting (yang tidak dapat dijelaskan oleh penyebaran data) ditunjukkan kurungan dan asterisk. Imej dari artikel dalam perbincangan Perubatan Alam

Kemudian, penulis artikel itu memeriksa selebihnya, awalnya sihat, sel-sel organisme penerima untuk penanda penuaan (beta-galactosidase yang berkaitan dengan penuaan dan lain-lain). Ternyata 2 bulan selepas pemindahan, 10 15% sel senescent dapat dikesan di dalam badan tikus. Pada masa yang sama, tidak ada luciferases di dalamnya, iaitu, mereka bukan sel penderma, tetapi sel penerima mereka sendiri. Ini bermakna bahawa "usia tua" sel-sel adalah benar-benar berjangkit dan sel-sel senescent mempengaruhi jiran-jiran mereka.

Untuk melawan sel-sel senescent, perlu untuk menghasilkan strategi untuk pemusnahan selektif mereka. Bahan yang membolehkannya dilakukan dipanggil senolitik. Prinsip umum kerja mereka adalah seperti berikut: seperti sel-sel kanser, sel-sel senescent tahan terhadap apoptosis, iaitu, protein khusus aktif di dalamnya, dan protein-protein ini dapat disekat. Inilah berapa banyak ubat antikanser yang bekerja, dan anda juga boleh mencuba mereka sebagai senam. Dasatinib dan quercetin menjadi salah satu calon pertama untuk peranan ini – yang pertama sudah digunakan secara aktif dalam memerangi kanser, keberkesanan kedua tidak begitu jelas.Walau bagaimanapun, banyak saintis percaya bahawa gabungan mereka mungkin lebih berjaya daripada menggunakan masing-masing sahaja (lihat Yi Zhu et al., 2015. Tumit Achilles 'sel-sel senescent: daripada transkrip kepada dadah senolitik).

Sebelum meneruskan pengujian haiwan, penulis artikel yang sedang dibincangkan menguji kesan dasatinib dan quercetin pada budaya sel. Mereka menggunakan tisu adiposa yang diperolehi daripada pesakit dengan obesiti semasa operasi (dipercayai bahawa obesitas disertai dengan penuaan sel dipercepat; lihat C. Franceschi, 2017. Adakah penuaan sihat yang menjadi penyebabnya?). Sejurus selepas operasi, sel-sel telah dirawat dengan senolisis atau penyelesaian tulen selama dua hari. Dua hari kemudian, bilangan sel senescent (yang mengandungi penanda sepadan) dan bilangan SASP dalam medium budaya diukur. Kedua-dua parameter menurun dengan ketara di bawah pengaruh senolitik, dan tahap apoptosis dalam budaya meningkat, yang bermaksud bahawa mekanisme anti-apoptosis boleh disekat.

Akhir sekali, untuk menilai kesan senolitik pada haiwan, penulis artikel itu menggunakan tikus pertengahan umur berusia 20 bulan (jangka hayat purata tetikus adalah kira-kira dua tahun). Dalam tempoh empat bulan, satu kumpulan (kawalan) menerima plasebo, yang kedua (berpengalaman) – gabungan senolitikov.Selepas itu, penulis sekali lagi menilai kesihatan mereka dengan menggunakan pelbagai parameter, dan kumpulan percubaan ternyata lebih berjaya dalam segalanya (Rajah 3). Dan jumlah protein SASP di dalam badan mereka telah menurun.

Rajah. 3 Petunjuk kesihatan tikus yang menerima dua bulan plasebo (V) atau gabungan senolitikov (D + Q). b – Kelajuan maksimum (sebagai peratusan awal); c – berapa banyak tetikus boleh digantung pada wayar (saat didarab dengan berat tetikus dalam gram); d – Kuasa menangkap (dalam Newtons); e – berat badan; f – berapa banyak tenaga tetikus yang dibelanjakan pada treadmill (dalam kilojoules); g – aktiviti harian (bilangan pergerakan); h – penggunaan makanan (dalam gram). Imej dari artikel dalam perbincangan Perubatan Alam

Selepas itu, penulis menguji pengaruh senolitik pada jangka hayat tikus. Mereka memberi ubat kepada tikus yang sangat tua, berusia 24-27 bulan (yang bersamaan dengan 75-90 tahun pada manusia). Haiwan ini hidup 36% lebih lama daripada rakan sebaya mereka yang menerima plasebo (Rajah 4), dan sehingga minggu-minggu terakhir, aktiviti fizikal tikus yang tinggal lama kekal tidak lebih rendah daripada kumpulan kawalan.

Rajah. 4 Lengkung kelangsungan hidup tikus yang menerima plasebo (V, garis hitam) dan senolitik (D + Q, garis merah). Di sebelah kiri – bertahan hidup dalam beberapa hari selepas dos pertama, di sebelah kanan – bertahan hidup dalam hari-hari hidup. Berbeza dengan kadar survival 50%, jangka hayat purata dalam kumpulan telah diperhatikan. Imej dari artikel dalam perbincangan Perubatan Alam

Ini membolehkan kita untuk mengatakan bahawa senolitik memanjangkan kehidupan penuh tanpa kerosakan kepada kesihatan (Rajah 5).

Rajah. 5 Petunjuk kesihatan tikus yang hidup paling lama (40% teratas). Barisan teratas – lelaki, lebih rendah – wanita. Hitam – kumpulan kawalan merah – berpengalaman. Dari kiri ke kanan: kelajuan maksimum maksimum (revolusi trek maksimum seminit di mana tetikus boleh tahan), berapa lama tetikus boleh digantung pada dawai (saat didarab dengan berat tetikus dalam gram), jangka hayat keseluruhan (dalam hari). Imej dari artikel dalam perbincangan Perubatan Alam

Selain itu, set penyakit berkaitan dengan usia yang boleh menjadi punca kematian tidak berbeza antara kumpulan kawalan dan eksperimen (Rajah 6).

Rajah. 6 Bilangan penyakit yang boleh mengakibatkan kematian, kawalan (V, hitam) dan berpengalaman (DQ, merah) kumpulan. N.s. (tidak signifikan) – perbezaan yang tidak mempunyai kepentingan statistik. Dari kiri ke kanan: lelaki + perempuan, lelaki, perempuan. Lajur kiri – bilangan penyakit dalam setiap tetikus, yang betul – bilangan tumor dalam setiap tetikus. Imej dari artikel dalam perbincangan Perubatan Alam

Oleh itu, dasatinib dan quercetin dilakukan dengan baik pada tikus, mengurangkan jumlah SASP dalam badan mereka dan memanjangkan umur mereka. Pada masa yang sama, tiada kesan sampingan dan penyakit yang mengancam nyawa baru dikesan, dan aktiviti fizikal dikekalkan sehingga kematian. Sudah tentu, tidak semestinya, untuk membuat kesimpulan awal mengenai bagaimana terapi sedemikian dapat membantu orang. Para penulis sendiri memberi amaran tentang keperluan untuk kajian pra-klinikal yang akan mengesahkan kemungkinan ketoksikan ubat untuk sel yang sihat. Di samping itu, tidak semestinya apa yang berfungsi dengan baik pada tikus adalah sama berkesan untuk manusia.

Pada masa yang sama, UNITY Biotechnology baru-baru ini mengumumkan permulaan percubaan klinikal senolitik. Syarikat itu menawarkan dua produk: ia bukan dasatinib dan quercetin, tetapi ubat-ubatan lain, tetapi mekanisme kerja sama – mereka juga menargetkan protein anti-optik. Dalam percubaan klinikal perintis, senolitik pertama akan digunakan untuk merawat osteoarthritis. Penyakit ini dikaitkan dengan usia, dan dipercayai bahawa salah satu mekanismenya adalah pengumpulan sel-sel yang berpenyakit.Oleh itu, dalam langkah-langkah kecil, bermula dengan rawatan penyakit individu, kami menghampiri ujian klinikal ubat anti-penuaan pada manusia.

Sumber: Ming Xu, Tamar Pirtskhalava, Joshua N. Farr, Bettina M. Weigand, Allyson K. Palmer, Megan M. Weivoda, Christina L. Inman, Mikolaj B. Ogrodnik, Christine M. Hachfeld, Daniel G. Fraser, Jennifer L. Onken , Kurt O. Johnson, Grace C. Verzosa, Larissa GP Langhi, Moritz Weigl, Nino Giorgadze, Nathan K. LeBrasseur, Jordan D. Miller, Diana Jurk, Ravinder J. Singh, David B. Allison, Keisuke Ejima, Gene B. Hubbard, Yuji Ikeno, Hajrunisa Cubro, Vesna D. Garovic, Xiaonan Hou, S. John Weroha, Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer, Sundeep Khosla, Tamara Tchkonia & James L. Kirkland. Senolitik meningkatkan fungsi fizikal dan meningkatkan jangka hayat pada usia lanjut // Perubatan Alam. 2018. DOI: 10.1038 / s41591-018-0092-9.

Polina Loseva


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: