Sel-sel kanser meningkatkan kepelbagaian mereka dengan menggabungkan sel-sel imun • Polina Loseva • Berita Sains mengenai "Elemen" • Biologi Molekul, Imunologi, Onkologi

Sel-sel kanser meningkatkan kepelbagaian mereka, menggabungkan sel-sel imun

Rajah. 1. Penggabungan sel tumor dan makrofag. Di sebelah kiri – skim eksperimen, di sebelah kanan – keputusan mikroskopi. A – Nukleus sel tumor dilabelkan dengan protein fluorescent merah (RFP), sitoplasma sel makrofag hijau (GFP). In – Nukleus sel tumor dilabelkan dengan protein fluorescent merah (RFP), makrofag sitoplasma – kuning (YFP), selepas hibridisasi, ia mula bersinar. Imej dari artikel dalam perbincanganKemajuan Sains

Sel-sel kanser berada dalam persaingan yang berterusan, jadi ia memberi manfaat kepada mereka untuk menjadi heterogen. Orang-orang yang lebih baik dapat "mencari tahu" cara menonjolkan latar belakang rakan-rakan mereka yang serupa secara genetik dan pada masa yang sama menekan tindak balas tubuh akan terus hidup. Penulis artikel terbaru dalam jurnal ini Kemajuan Sains mendapati satu mekanisme baru untuk meningkatkan kepelbagaian: sel-sel tumor boleh bersatu dengan makrofaj, membentuk sel hibrid. Lebih-lebih lagi, kehadiran hibrida tersebut dalam darah pesakit membolehkan kita meramalkan kursus selanjutnya penyakit ini.

Gabungan sel-sel organisma multiselular adalah perkara biasa. Ia berdasarkan proses persenyawaan dan pembentukan beberapa jenis tisu (contohnya, bahagian embrio plasenta atau sel otot multinucleated). Walau bagaimanapun, sel-sel organisma dewasa juga dapat bergabung antara satu sama lain.Dan selanjutnya, semakin banyak bukti yang kita ada dalam proses ini. Sebagai contoh, kita tahu bahawa pemindahan sel sumsum tulang merah menggalakkan pertumbuhan semula pelbagai organ, seperti dinding usus, hati dan jantung. Banyak eksperimen telah menunjukkan bahawa pertumbuhan semula berlaku disebabkan oleh gabungan sel-sel rasuah dengan sel-sel organ yang rosak dan bahagian seterusnya (lihat M. Alvarez-Dolado et al., 2003). Fusion sel-sel yang berasal dari sumsum tulang dengan neuron Purkinje, kardiomiosit dan hepatosit). Walau bagaimanapun, masih belum jelas sel-sel sum-sum tulang merah menunjukkan ciri-ciri ini – sel stem mesenchymal, atau sel stem darah atau keturunannya. Walau bagaimanapun, ia dipercayai (lihat contoh, BM Ogle et al., 2005. Implikasi biologi sel gabungan) bahawa fenomena ini akan membantu kita menjawab salah satu persoalan utama ubat regeneratif: bagaimana sel stem "belajar" di mana untuk berenang dan apa yang hendak menjadi? Mungkin mereka merebak ke seluruh badan dan bergabung dengan sel-sel organ yang berlainan, tetapi kesannya hanya dapat dilihat di kawasan yang rosak.

Bolehkah gabungan sel membahayakan tubuh, tidak memberi manfaat? Jika ia adalah sebahagian daripada proses patologi, maka ya. Oleh itu, ada cadangan bahawa gabungan sel sihat antara satu sama lain boleh memulakan transformasi tumor, mengganggu kerja genom.Atau, dengan penggabungan, sel-sel tumor boleh "bergabung" dalam perjuangan melawan tubuh, membawa bersama secara mutasi yang timbul mutasi. Di samping itu, ternyata bahawa sel stem mesenchymal dapat meningkatkan regenerasi dan tisu tumor juga. Sebagai contoh, sel-sel kanser prostat menarik sel stem kepada diri mereka sendiri, bergabung dengan mereka, membahagikan lebih intensif, dan kanser berkembang (lihat F. Luo et al., 2016.) gabungan dalam vivo). Bolehkah sel tumor berfungsi dengan sel-sel bukan stem? Fenomena ini secara tidak sengaja ditemui dalam satu kajian baru-baru ini (S. C. Searles et al., 2017.) dan telah dikaji secara terperinci oleh pengarang artikel yang dibahas dalam Kemajuan Sains.

Penulisnya menganggap interaksi sel tumor tetikus (adenocarcinoma usus dan melanoma) dengan makrofag – sel-sel imun, yang berasal dari sumsum tulang dan terlibat dalam fagositosis, iaitu penyerapan patogen kecil dan puing-puing antara sel. Pertama, eksperimen dilakukan pada budaya sel. Untuk membuktikan bahawa sel-sel sebenarnya bergabung, penulis melabel kedua-dua jenis sel dengan protein pendarfluor berbeza. Sel-sel tumor menyatakan RFP (protein pendarfluor merah) yang dikaitkan dengan histone 2B (protein pembungkusan DNA) dan enzim Cre. Dalam sel-sel ini, hanya nukleus yang bercahaya.Macrophages terdiri daripada dua jenis: beberapa menyatakan GFP (protein neon hijau) dengan sendirinya, yang lain – YFP (protein pendarfluor kuning) di hadapan Cre (untuk lebih banyak teknologi, lihat penggabungan Cre-Lox). Iaitu, seluruh sitoplasma bercahaya dalam makrofaj, dalam jenis pertama – selalu, dalam kedua – hanya selepas hibridisasi dengan tumor. Dalam kedua-dua kes, hanya hibrida sebenar yang dapat bersinar dalam dua warna pada masa yang sama (Rajah 1).

Walau bagaimanapun, penulis menguji sel untuk hibridian dalam tiga cara lagi. Pertama, mereka mengukir nukleus makrofag dengan hijau sebelum hibridisasi, dan selepas itu mereka yakin bahawa sel-sel itu bercahaya dalam tiga warna: satu teras berwarna biru (makrofaj), yang kedua adalah merah (histone 2B yang berkaitan dengan RFP), dan sitoplasma adalah kuning (Makrofaj YFP). Sebelum membahagikan sel hibrid sedemikian, pendarfluor biru dan merah menyertai satu nukleus (Rajah 2).

Rajah. 2 Satu lagi pengesahan bahawa sel-sel menggabungkan. Di sebelah kiri – skim eksperimen di sebelah kanan – keputusan mikroskopi. Nukleus sel-sel tumor dilabelkan dengan protein pendarfluor merah (RFP), nukleus makrofag hijau (EdU), sitoplasma makrofaj selepas hibridasi mula bercahaya kuning (YFP). Imej dari artikel dalam perbincangan Kemajuan Sains

Kedua, penulis mengambil sel-sel lelaki yang berbeza (dengan komposisi kromosom yang berbeza): sel tumor membawa kromosom XO, dan makrofag XY. Sel hibrid membawa kromosom XXY dan oleh itu berbeza dari kedua-dua populasi asal. Ketiga, saintis membandingkan ekspresi gen dalam hibrid dengan sel-sel asal. Hibrid menyatakan ciri-ciri gen kedua-dua pendahulu (Rajah 3). Walau bagaimanapun, perlu diingatkan bahawa sel-sel hibrid yang berbeza mengekalkan ungkapan gen makrofag pada tahap yang berbeza, iaitu, mereka berubah menjadi heterogen.

Rajah. 3 Ekspresi gen dalam hibrid. Merah – ungkapan maksimum, biru – minimum hitam – pertengahan. Setiap lajur sepadan dengan gen tertentu. Bottom line – makrofaj, purata – sel tumor, atas – sel hibrid. Garis merah di bahagian bawah gambar Gen macrophage bertanda yang terus berfungsi selepas hibridisasi, garis kuning – gen baru yang tidak dinyatakan dalam mana-mana sel pendahulunya. Imej dari artikel dalam perbincangan Kemajuan Sains

Bagaimanakah kehidupan hibrida berubah dalam tubuh berbanding dengan pendahulunya? Mereka mengekalkan keupayaan untuk membahagikan ciri-ciri sel kanser, tetapi memperoleh beberapa sifat makrofag berguna.Sebagai contoh, "perasaan siku" (lebih tepat lagi, penghambatan kenalan) – sel hibrida, tidak seperti sel-sel tumor, tidak merangkak antara satu sama lain dan hanya membahagikan arah yang tidak ada jiran. Apabila mereka dibawa kembali ke dalam badan tikus, hibrida lebih berjaya daripada nenek moyang mereka, sel-sel kanser. Satu lagi ciri berguna yang hibrida mewarisi dari makrofag ialah motilitas: mereka membentuk lebih banyak metastasis daripada sel-sel tumor biasa (Rajah 4). Di samping itu, dalam hibrid, berbanding dengan sel-sel kanser, satu set molekul adhesi berubah (iaitu, mereka boleh mengikat ke elemen lain dari tisu) dan tindak balas kepada molekul isyarat. Sesetengah bahan yang menghalang pertumbuhan sel-sel kanser progenitor (contohnya, mengubah beta faktor pertumbuhan atau faktor nekrosis faktor alfa) tidak menjejaskan pendaraban kacukan. Oleh itu, selepas penggabungan, sel-sel kanser menjadi lebih berbahaya bagi tubuh, memperoleh sifat-sifat sel yang sihat, yang mereka tidak mempunyai cukup untuk hidup.

Rajah. 4 Metastasis sel kanser konvensional dan kacukan. Di atas – Persediaan paru-paru tikus, metastasis – merah gelap. Di bawah – bahagian paru-paru yang diduduki oleh metastasis (sebagai peratusan dari jumlah keseluruhan). Hitam sel-sel kanser yang ditandai, merah – hibrid. Asterisk menunjukkan perbezaan ketara secara statistik. Panjang garisan skala – 25 mikron. Imej dari artikel dalam perbincangan Kemajuan Sains

Gabungan sel-sel tumor dengan makrofaj berlaku dan dalam vivo. Untuk mengesahkan ini, penulis artikel meletakkan sel-sel tumor dalam tikus GFP (semua sel yang menghasilkan protein neon hijau) dan menunggu tumor berkembang. Kemudian mereka mencari sel-sel dalam tumor yang bersinar serentak di merah (penanda tumor) dan hijau. Dan kemudian mereka memeriksa bahawa sel-sel ini mengandungi ciri-ciri protein makrofaj. Ternyata dalam tumor dalam vivo kedua-dua sel normal dan hibrid hadir. Begitu juga dengan aliran darah: dua jenis sel kanser beredar dalam darah tikus.

Sahkan kewujudan proses gabungan pada manusia dalam vivo lebih rumit, kerana kita tidak dapat mencipta orang transgenik yang sel-selnya akan melambangkan protein fluoresen. Para penulis bertindak lebih pintar: mereka memeriksa biopsi karsinoma yang diambil dari wanita yang sebelumnya telah menerima pemindahan tulang sumsum merah dari seorang lelaki.Oleh kerana itu, terdapat dua jenis sel dalam tubuh mereka: dengan kromosom Y (sel imun) dan tanpa itu (semua yang lain, termasuk sel-sel tumor). Oleh itu, saintis mencari sel hibrid pada pesakit yang akan mengandungi penanda sel epitelium (keratin) dan kromosom Y. Secara keseluruhannya, tujuh orang peserta mengambil bahagian dalam kajian ini, dan semuanya berhasil dalam cara ini dalam mencari sel-sel tumor hibrid (Rajah 5).

Rajah. 5 Sel hibrid dalam tumor manusia. Biru DNA sel berwarna (pewarna Hoechst, mengikat semua DNA), merah – serpihan kromosom Y (probe secara khusus mengikat kepada urutan DNA ciri kromosom Y), kelabu – cytokeratins, penanda sel epitelium tumor. Imej dari artikel dalam perbincangan Kemajuan Sains

Adalah logik untuk mengandaikan bahawa sel hibrida boleh didapati dalam darah pesakit kanser. Perlu diingat bahawa walaupun kita hanya bercakap mengenai tumor tisu epitel: dalam kes ini mudah mengenali hibrid dengan sel-sel imun, apalagi apabila mereka bergabung, mereka memperoleh sifat-sifat baru pada dasarnya (sebagai contoh, motilitas). Mengesan hibrida sel darah dengan sel darah tumor, sebagai contoh, akan menjadi lebih sukar.Oleh itu, kita tidak boleh mengatakan bahawa ini adalah benar untuk semua jenis kanser. Satu cara atau yang lain, smear darah pesakit juga berwarna dengan penanda sel epitelium dan makrofag. Seperti yang dijangka, ternyata hibrida hadir dalam darah pesakit. Lebih-lebih lagi, kehadiran hibrida dalam darah menandakan tahap penyakit yang teruk. Dan bilangan sel-sel ini membolehkan kita meramal kelangsungan hidup pesakit, tanpa menghiraukan apa peringkat penyakit ini (Rajah 6).

Rajah. 6 Kandungan hibrid dalam darah pesakit kanser dan korelasi dengan kelangsungan hidup. Hitam sel-sel kanser yang ditetapkan, merah – kacukan. E – bilangan hibrida dalam darah, bergantung kepada peringkat penyakit (kawalan, nodus limfa yang bersih, terdapat sel kanser di nod, metastasis). F dan G – Peratusan pesakit pesakit dari masa ke masa. Garis putus-putus menunjukkan kepekatan rendah sel garis pepejal – tinggi. Imej dari artikel dalam perbincangan Kemajuan Sains

Satu jenis sel kanser yang baru, seperti yang kita lihat, terbukti sangat berbahaya. Mereka terbahagi dengan baik, secara aktif merangkak dan tidak bertindak balas terhadap isyarat dari tubuh.Ia juga boleh diandaikan bahawa mereka tidak dapat menangguhkan tindak balas imun, kerana mereka boleh memancarkan penanda normal sel-sel makrofag mereka. Ini tidak bermakna, bagaimanapun, semua hibrida sel kanser dengan sel-sel bukan kanser berbahaya. Apa yang kita lihat dalam tumor dan di dalam aliran darah adalah hasil daripada pemilihan keras yang sel-sel kanser menjalani. Kemungkinan besar, varian yang kurang berhasil diperoleh dalam proses hibridisasi. Tetapi bagi tumor secara keseluruhannya, ia bukanlah kelangsungan sel-sel individu yang bermanfaat, tetapi kepelbagaian selular umum, ia meningkatkan peluang penjajahan organisma yang berjaya. Dan untuk mencapainya, ada cara yang baik. Kami telah melihat sel-sel tumor dengan ketidakstabilan kromosom yang secara rawak kehilangan atau memperolehi kromosom tambahan (lihat L. M. Zasadil et al., 2013. 2n atau tidak 2n: Aneuploidy, ketidakstabilan poliploid dan kromosom dalam sel-sel primer dan tumor). Kami menyedari kes-kes apabila tumor meminjam mitokondria individu dari sel-sel tuan rumah (lihat C. A. Rebbeck et al., 2011. Mitochondrial Capture by a Transmissible Cancer). Satu lagi mekanisme untuk meningkatkan kepelbagaian kini dibuka, dan siapa tahu berapa banyak lagi yang akan ditemui.

Sumber: CE Gast, AD Silk, L. Zarour, L. Riegler, JG Burkhart, KT Gustafson, MS Parappilly, M. Roh-Johnson, JR Goodman, B. Olson, M. Schmidt, JR Swain, PS Davies, V. Shasthri , S. Iizuka, P. Flynn, S. Watson, J. Korkola, SA Courtneidge, JM Fischer, J. Jaboin, KG Billingsley, CD Lopez, J. Burchard, J. Gray, LM Coussens, BC Sheppard, MH Wong. Gabungan sel potentiates bahawa ia dikaitkan dengan peringkat dan kelangsungan hidup // Kemajuan Sains. 2018. DOI: 10.1126 / sciadv.aat7828.

Polina Loseva


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: