Sel glioblastoma disambungkan oleh rangkaian microtubules yang memastikan pertumbuhan tumor dan ketahanan terhadap terapi • Vyacheslav Kalinin • Berita Sains mengenai "Unsur" • Onkologi, Neurobiologi

Sel glioblastoma disambungkan oleh rangkaian microtubes yang memastikan pertumbuhan tumor dan ketahanan terhadap terapi.

Mikrotubes tumor menggabungkan sel-sel tumor ke dalam satu "organ" tunggal. Mereka menyumbang kepada penyusupan sel-sel tumor ke dalam tisu otak yang sihat, membolehkan anda untuk mengedarkan bahan toksik (dalam kes ini, Ca2+ selepas penyinaran tapak tumor) antara sel-sel lain dan dengan itu mencegah kepekatan mautnya. Selain itu, jika bahagian tumor rosak, sel-sel lain boleh menghantar nukleus baru terbentuk ke tapak yang terjejas melalui microtubes untuk membentuk sel-sel tumor baru. Gambar dari sinopsis kepada artikel yang dibincangkan diAlam

Sekumpulan besar penyelidik Eropah menemui ciri penting struktur sesetengah gliomas (kanser otak yang tidak dapat diubati). Sel-sel tumor glioma disambungkan kepada "organ" tunggal dengan microtubes panjang, memudahkan penembusan mereka ke tisu sekitarnya dan meningkatkan ketahanan tumor menjadi radioterapi. Para saintis telah mengkaji mekanisme pembentukan mikrotubul tumor, sifat dan fungsi mereka, serta hubungan mereka dengan ketahanan tumor ke terapi, dan mengenalpasti sasaran yang berpotensi untuk terapi, kesannya dapat menjadi pendekatan yang efektif untuk merawat glioma tersebut.

Astrocytomas dan bentuk glioblastoma mereka yang paling agresif (atau gliomas, beras.1) adalah antara kanser yang paling maut. Mereka timbul dari sel-sel batang tisu glial, yang biasanya menyokong seni bina otak dan melindungi neuron otak daripada kerosakan. Gliomas cenderung merebak percambahan dalam tisu sekeliling, yang mengakibatkan kerosakan pada sel saraf dan kematian akibat fungsi gangguan sistem saraf pusat. Ciri-ciri morfologi tumor ini membuat campur tangan pembedahan dan radioterapi tidak berkesan. Gliomas hampir selalu mematikan (kira-kira 14,000 orang mati dari mereka setiap tahun di Amerika Syarikat sahaja).

Rajah. 1. Glioma lobus parietal kiri (tomogram komputer dengan peningkatan kontras). Imej dari ru.wikipedia.org

Pada masa yang sama, bentuk glioma yang agak jarang diketahui – oligodendroglioma, yang agak baik dirawat dengan kedua-dua radio dan kemoterapi. Ciri khas oligodendrogliomas adalah kehadiran penghapusan gabungan kromosom 1p / 19q kawasan. Mekanisme apa yang dikaitkan dengan ciri ini belum diketahui dengan pasti.

Kumpulan penyelidik yang besar dari institut dan klinik Jerman dengan kerjasama rakan sekerja dari Austria, Norway dan Kanada menumpukan kerja mereka untuk menjelaskan alasan sensitiviti yang berbeza terhadap terapi bentuk glioma ini.Peranan utama dalam kajian itu ialah Pusat Penyelidikan Kanser Jerman (Deutsche Krebsforschungszentrum). Kerja ini dilakukan dalam tradisi terbaik sekolah sains Eropah dan benar-benar cantik dan elegan.

Sel yang diperolehi daripada pelbagai glioblastoma manusia dilabelkan dengan protein neon dan dipindahkan ke otak tikus. Menggunakan mikroskop pengimbasan laser, saintis mengamati perkembangan dan morfologi tumor. dalam vivomelalui tingkap khas yang dibuat di kepala haiwan. Apabila tumor berkembang (Rajah 2), protrusion pendek dari sel-selnya, menembusi tisu biasa, mula-mula diperhatikan, maka serat panjang muncul menyambungkan sel individu tumor.

Rajah. 2 Mikroskopi Pengimbasan Laser dalam vivo. Pertumbuhan selama 60 hari (D20, D40, D60) sel glioblastoma ditransplantasikan ke dalam otak tetikus. Anak panah menunjukkan protrusi sel tumor yang menyerang tisu biasa, anak panah – Sambungan sel tumor yang panjang. Merah dicat saluran darah. Imej dari artikel dalam perbincangan Alam

Mikroskopi laser dan elektron terperinci serat-serat ini menunjukkan bahawa mereka adalah microtubes dengan keratan rentas rata-rata 1.6 μm.2 dan panjang 500 mikron dan banyak lagi.Komposisi protein, saiz dan jangka masa kewujudannya, jauh berbeza dengan sebatian intercellular yang diketahui sebelum ini – nanotubes terowong, nanotubes membran (lihat Membran nanotube) atau cytonmes (lihat Cytoneme). Oleh itu, penulis menyimpulkan bahawa ini adalah struktur baru untuk komunikasi antara sel dan penyebaran tumor, dan memanggil mereka "microtubes tumor" (TM). Melalui microtubules tumor, pelbagai struktur selular, walaupun sebesar nukleus, boleh berhijrah dari sel ke sel.

Mikrotubes yang sama didapati dalam tumor daripada pesakit. Kehadiran dan panjang mereka dikaitkan dengan tahap keganasan tumor dan prognosis penyakit. Oleh itu, microtubules tumor dengan panjang lebih daripada 50 μm didapati hanya dalam 19% oligodendrogliomas keganasan gred II, tetapi dalam 93% daripada tumor gred IV glioblastoma.

Kajian ciri-ciri fisiologi microtubes tumor menunjukkan bahawa "kalsium gelombang" yang dikenali sebagai intercellular melalui mereka (pertukaran ion kalsium).2+). Dalam nanotube membran yang telah disebutkan dan dalam saluran antara sel-sel yang menyentuh, laluan Ca2+ ia dikawal oleh struktur khas – kenalan jurang (persimpangan Gap), di mana sel menukarkan pelbagai molekul dan impuls elektrik.Persimpangan jurang ini terbuka dan ditutup dengan kompleks yang dibina daripada protein khas, connexin (Connexin; Rajah 3).

Rajah. 3 Struktur jurang antara sel-sel yang bersebelahan. Gambar c ru.wikipedia.org

Pada manusia, 21 connexin diketahui. Penulis mencadangkan bahawa "pintu" microtubules tumor juga dibentuk oleh connexin, dan mengetahui yang mana. Mereka mengandaikan bahawa oligodendrogliomas tanpa microtubules tumor boleh menghasilkan connexin jauh lebih lemah daripada astrocytomas kaya dengan microtubes tersebut. Analisis pangkalan data pada 250 gliomas berhubung dengan connexin menunjukkan bahawa dalam astrocytomas, ungkapan hanya connexin 43 meningkat secara dramatik (GJA1 – Gap persimpangan alpha-1 protein, atau Cx43 – connexin 43). Perbezaan ini secara langsung disahkan pada tumor pesakit yang menggunakan analisis imunohistokimia. Di samping itu, Cx43 dikesan di persimpangan microtubes tumor. Penjejakan "kalsium gelombang" menunjukkan bahawa Ca ion2+ boleh mengalir dari satu microtubule tumor ke yang lain.

Untuk memahami peranan microtubules tumor dalam pembangunan ketahanan tumor kepada terapi radiasi, nukleus sel-sel individunya tersingkir dengan sinar laser.Jika sel pada asalnya merupakan sebahagian daripada komuniti yang disatukan oleh mikrotubes tumor, microtubes baru menyertainya, yang menyampaikan nukleus baru kepadanya selama beberapa hari. Sekiranya sel yang terjejas tidak dikaitkan dengan rangkaian mikrotubul tumor lain, maka pemulihan nukleus sangat jarang berlaku. Selepas penyinaran laser kawasan dari beberapa sel, banyak mikrotubes tumor ditarik ke kawasan yang terjejas, selepas itu ketumpatan sel tumor di tempat ini meningkat dengan ketara.

Untuk kesan sitotoksik penyinaran sinar-X (terapi tumor konvensional), sel-sel yang disambungkan oleh mikrotubes tumor juga lebih tahan daripada sel yang tidak bersambung. Penindasan ekspresi Cx43 dalam sel-sel dalam rangkaian microtubule tumor menjadikannya lebih sensitif terhadap X-ray; Walau bagaimanapun, ia tidak menjejaskan kepekaan sel tanpa microtubes. Untuk mengkaji mekanisme rintangan yang berpotensi yang berkaitan dengan mikrotubes tumor, para saintis menentukan tahap kalsium intraselular sebelum dan selepas penyinaran. Tahap awal kalsium adalah homogen dalam semua sel dan kekal dalam sel-sel yang dihubungkan oleh rangkaian microtubes.Dan dalam sel tanpa microtubes tumor, ia menjadi sangat berbeza.

Rajah. 4 Peningkatan sensitiviti tumor menjadi radioterapi akibat penindasan GAP-43 dalam sel-sel yang dipindahkan menggunakan RNA rambut kecil (shRNA). Nisbah jumlah tumor pada jumlah otak tikus 60 hari selepas penyinaran (115 hari selepas pemindahan) ditunjukkan. Dari artikel yang dibincangkan di Alam

Akhirnya, penulis berjaya mencari dan mencirikan faktor-faktor pembentukan mikrotubul tumor, menentukan peranan mereka dalam perkembangan tumor dan hubungan microtubes terhadap ketahanan tumor ke terapi. Mencari perbezaan molekul antara gliomas dengan kehadiran atau ketiadaan penghapusan 1p / 19q dalam kesusasteraan dan dalam pangkalan data mencadangkan bahawa faktor sedemikian boleh Pertumbuhan Protein Bersekutu GAP-43. Telah diketahui bahawa protein ini hadir di hujung-hujung akson yang semakin meningkat sel-sel saraf. Dalam eksperimen, ia menunjukkan bahawa GAP-43 juga hadir di hujung mikrotubes tumor. Penindasan buatan ekspresi GAP-43 tidak mempengaruhi daya tahan sel dalam vitro. Walau bagaimanapun dalam vivo terdapat pencabulan pembentukan dan struktur microtubules tumor,melambatkan pembahagian sel dan menyusup ke dalam tisu yang sihat, secara umum melambatkan pertumbuhan tumor. Oleh itu, tikus bertahan lebih lama. Di peringkat molekul, ungkapan Cx43 ditindas. Kepekaan tumor untuk radioterapi meningkat dengan ketara (Rajah 4). Jika di dalam sel-sel tumor yang agresif dengan penghapusan 1p / 19q, gen GAP-43 yang aktif diperkenalkan secara artifisial, mereka memperoleh sifat-sifat astrocytomas yang agresif: mereka mula membentuk rangkaian microtubes tumor, dan apabila ditransplantasikan ke otak, tikus menunjukkan keupayaan tinggi untuk pertumbuhan invasif dan penentangan terhadap radioterapi.

Fungsi rangkaian microtubules tumor adalah satu mekanisme penting yang memastikan pertumbuhan dan ketahanan terhadap terapi tumor. Mekanisme ini bergantung pada jalur molekul yang berkaitan dengan fungsi gen yang dilokalkan dalam kromosom 1p dan 19q. Rangkaian microtubules tumor dikawal oleh koneksyen Cx43. Mekanisme rintangan tumor mungkin keupayaan untuk mengagihkan semula Ca Ca.2+ dan tahap sehingga konsentrasi yang boleh diterima daripada lethal kelebihan tempatan mereka untuk sel-sel akibat radioterapi.Sebatian lain yang boleh beredar melalui microtubes tumor, seperti glutathione antioksidan, juga boleh berfungsi untuk melindungi tumor. Sel-sel tumor menyesuaikan GAP-43, yang biasanya menyediakan pertumbuhan axons (proses sel-sel saraf), untuk keperluan mereka, menggunakannya sebagai faktor dalam pembentukan microtubes tumor.

Keputusan yang diperoleh bukan sahaja memberikan sumbangan penting untuk memahami sifat dan fungsi tumor malignan, tetapi juga boleh mempunyai aplikasi praktikal untuk terapi glioblast. Sasaran baru untuk terapi mungkin Cx43. Ubat menghalang Cx43 kini digunakan untuk merawat ulser kulit kronik, dan baru-baru ini ia telah menunjukkan bahawa penindasan Cx43 dapat meningkatkan kepekaan glioblastoma untuk kemoterapi (S. Murphy et al., 2016. Tetapi ada kesan sampingan, kerana fungsi Cx43 diperlukan, sebagai contoh, untuk menyegerakkan pengecutan sel-sel jantung. GAP-43 nampaknya menjadi sasaran yang lebih menjanjikan, walaupun kesan sampingan tidak dikecualikan dalam kes ini sama ada.

Sumber:
1) Matthias Osswald et al. Sel-sel tumor otak sambungkan ke rangkaian berfungsi dan tahan // Alam. 2015. V. 528. P. 93-98.
2) Harald Sontheimer. Kanser otak: Sel tumor pada kejiranan menonton // Alam. 2015. V. 528. P. 49-50. (Sinopsis kepada artikel yang dibincangkan M. Osswald et al., 2015.)
3) Susan F. Murphy, Robin T. Varghese, Samy Lamouille, Sujuan Guo, Kevin J. Pridham, Pratik Kanabur, Alyssa M.Osimani, Shaan Sharma, Jane Jourdan, Cara M. Rodgers, Gary R. Simonds, Robert G. Gourdie dan Zhi Sheng. Penyambung Connexin 43 Sensitisasi Sel Glioblastoma Chemoresistant ke Temozolomide // Penyelidikan kanser. 2016. V. 76. P. 139-149.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: