Paradoks terapi yang tidak dijangka dan tidak disedari terungkap • Vyacheslav Kalinin • Berita Sains mengenai "Unsur" • Onkologi

Satu paradoks yang tidak dijangka dan terapi anticancer telah dikenalpasti.

Rajah. 1. Pertumbuhan tumor yang meningkat selepas sel-sel kanser meninggalkan keadaan berumur. Tumor limfoma mengandungi sel-sel membahagikan dan sebilangan kecil sel stem (sel stem). Ejen kemoterapi Adriamycin memindahkan sel kepada keadaan "usia tua", di mana mereka berhenti untuk membahagikan, dan laluan isyarat Wnt diaktifkan. Tamoxifen mengawal ekspresi gen yang diperlukan untuk penuaan, dan penyingkirannya dari kultur membolehkan sel-sel tumor meninggalkan keadaan tua. Tumor yang dihidupkan semula mengandungi lebih banyak sel stem kanser dan berkembang lebih cepat daripada sebelum rawatan adriamycin. Sekiranya menghilangkan tamoxifen, perencat Wnt ditambah, maka keluar dari negara berumur tidak diiringi dengan mempercepat pertumbuhan tumor atau peningkatan sel stem kanser di dalamnya. Gambar dari sinopsis kepada artikel yang dibincangkan diAlam

Banyak alat yang digunakan untuk rawatan terapeutik kanser, menterjemahkan sel-sel tumor ke dalam keadaan "usia tua", di mana sel-sel berhenti untuk membahagikan. Akibatnya, pemulihan klinikal yang jelas berlaku. Tetapi kajian baru-baru ini secara tidak sengaja menunjukkan bahawa jika, untuk apa-apa sebab, sel-sel tumor meninggalkan keadaan tua, mereka mula membahagikan lebih cepat daripada biasa.Benar, proses ini boleh diperlahankan oleh inhibitor laluan isyarat Wnt. Penemuan ini harus sangat penting untuk kajian teoretikal dan klinikal terapi kanser.

Penyingkiran pembedahan tumor – dalam kes di mana ia mungkin dan boleh diterima secara perubatan – masih menjadi komponen utama strategi rawatan kanser. Tumor biasanya dikeluarkan dengan sebahagian daripada tisu biasa di sekitarnya. Kaedah lain yang berkesan untuk rawatan kanser – terapi radiasi dan pengenalan dadah radioaktif yang membunuh sel-sel kanser ke dalam tumor – boleh digunakan untuk penyakit onkologi walaupun pembedahan tidak mungkin (contohnya, dengan limfoma Hodgkin) atau tidak sesuai. Tetapi semua kaedah ini tidak menjamin penyingkiran lengkap sel-sel kanser dari badan. Sebagai contoh, sebahagian daripada sel-sel mungkin mempunyai masa untuk melepaskan tumor dan merebak melalui badan, kemudian pergi ke keadaan "tidur" dan hanya beberapa bulan, atau bahkan bertahun-tahun, untuk menghasilkan metastasis (lihat: Ia mungkin untuk mengetahui mengapa kanser dapat tidur dan bangun selepas bertahun-tahun , "Elemen", 06/10/2016). Untuk menghapuskan sel-sel yang boleh kekal dari tumor, mereka dirawat dengan sitostatics (ubat-ubatan yang menghalang pembahagian sel) dan antibodi terhadap protein sel kanser.

Cytostatics menyebabkan penuaan selular (penuaan replikasi), oleh itu sintesis RNA dan protein dihambat dalam sel-sel, sehingga mereka kehilangan keupayaan untuk membahagikan. Sel-sel yang berumur tidak mati, tetapi boleh diserang dan dimusnahkan oleh sistem kekebalan tubuh. Di dalam badan, penuaan sel berlaku sebagai tindak balas kepada pengumpulan mutasi, pengaktifan onkogen, kerosakan DNA yang teruk akibat pendedahan radiasi, dan penggunaan ubat kemoterapi antikanker. Ini menghalang pembiakan sel-sel yang rosak atau berbahaya untuk badan, dan menyokong homeostasis tisu dan organ.

Penuaan sel dilakukan mengikut "program" genetik khas yang menghentikan pembahagian sel. Komponen utama untuk pelaksanaan program penuaan adalah protein p16INK4a (penghambat kinase 2A yang bergantung kepada siklik, penindas tumor, lihat p16), p21CIP1 (perencat kinase 1A bergantung kepada cyclin, lihat p21) dan p53 (faktor peraturan transkripsi, pengawal selia kitaran sel, penahan tumor), dan Suv39h1 (metiltransferase, yang trimethylates residu lisin sembilan dalam histon H3). Adalah diketahui bahawa program penuaan sel bertindih dengan programbertanggungjawab untuk sel-sel stem badan, yang tidak membenarkan mereka membahagi-bahagikan secara tak terkawal dan meninggalkan keadaan batang. Pada masa yang sama, hubungan antara program penuaan dan kawalan sel stem pada masa ini tidak difahami dengan baik. Ia juga tidak diketahui sama ada penuaan sel-sel kanser boleh memberi mereka sifat-sifat sel stem, yang berpotensi mampu mengaktifkan pertumbuhan tumor.

Sekumpulan penyelidik yang besar, terutamanya dari institusi sains dan perubatan di Jerman, cuba menyelesaikan masalah ini. Para saintis telah mengetahui bagaimana penuaan sel-sel malignan, yang disebabkan oleh kemoterapi, mengubah sifat-sifat mereka yang berkaitan dengan keadaan batang sel-sel yang berbeza-beza. Untuk budaya limfoma B-sel (lihat lymphoma B-sel) tikus dalam vitro dipindahkan ke negeri yang berumur dengan menambahkan adriamycin cytostatic kepada medium budaya, yang menindas percambahan sel, yang telah lama digunakan untuk merawat kanser.

Ciri-ciri kualitatif dan kuantitatif set gen dinyatakan (ditranskripsikan) dalam sel tua dibandingkan dengan profil ekspresi yang bersesuaian dengan sel yang tidak dirawat.Ternyata di dalam sel-sel yang berusia dan tidak membahagikan, gen-gen, ungkapan yang menjadi ciri sel-sel batang dari tisu-tisu yang terbentuk dari tubuh, diaktifkan secara paradoks. Jika sel-sel limfoma B diambil dari tikus yang rosak dalam enzim Suv39h1, maka sebagai akibat dari kecacatan ini, sel-sel tidak berumur di bawah tindakan adriamycin dan ungkapan gen sel stem tidak diaktifkan di dalamnya. Eksperimen serupa dengan kultur sel pelbagai kanser manusia juga menunjukkan peningkatan dalam penuaan kemoterapeutikal buatan ekspresi gen ciri sel batang (Rajah 2).

Rajah. 2 Ungkapan gen tertentu ciri-ciri sel batang dalam budaya pelbagai sel kanser manusia dan dalam budaya utama sel-sel leukemia limfositik kronik (B-CLL) semasa penuaan di bawah tindakan adriamycin. Di sebelah kiri diberi nama gen turun di bawah – budaya sel. SA-β-gal adalah penanda peralihan kepada negara yang berumur. Biru sel yang ditandakan telah menjadi "lama" di bawah tindakan adriamycin, putih – tidak dipindahkan. Shades of red and grey tahap pengaktifan atau penghambatan transkripsi gen berbanding dengan sel yang tidak dirawat dengan adriamycin.Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Oleh itu, kedua-dua sel kanser dan sel kanser manusia dengan penuaan memperoleh sifat-sifat batang.

Kemudian para saintis cuba untuk menentukan bagaimana sifat-sifat seperti tumor sel berubah setelah meninggalkan negara yang berumur dan meneruskan pembahagian mereka. Untuk ini, tikus telah direka untuk menghidupkan dan mematikan gen yang disebutkan di atas. p53 dan Suv39h1fungsi yang diperlukan untuk peralihan sel-sel "ke usia tua." Gen ini diletakkan di bawah kawalan para promoter yang diaktifkan oleh 4-hydroxy tamoxifen, dan oleh itu boleh berfungsi hanya dengan kehadiran sebatian ini. Selepas penuaan sel dalam medium budaya dengan adriamycin dan tamoxifen dan pemindahan ke medium tanpa sebatian ini, gen penuaan dimatikan. Hasilnya, sel B-limfoma meninggalkan keadaan yang berumur dan sekali lagi mula membahagikan, dan jauh lebih intensif daripada sel-sel yang tidak mengalami penuaan (Rajah 3, kiri).

Rajah. 3 Di sebelah kiri – pembentukan koloni oleh sel limfoid (pada paksi menegak – jumlah koloni setiap 100 sel) selama 14 minggu selepas terdedah kepada ubat kemoterapi. Merah sel-sel yang berubah menjadi keadaan "tua" ditunjukkan (4-ONT – tamoxifen, ADR – adriamycin) hitam – kawalan. Di sebelah kanan – Inisiasi limfoma pada tikus selepas pemindahan pelbagai dos sel yang berbeza dirawat. Setiap dos setiap jenis sel dipindahkan ke sepuluh tikus. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Keputusan yang sama diperolehi pada sel-sel limfoma yang dirawat adriamycin dan kanser kolorektal manusia. Hasil pengujian potensi onkogenik sel B-limfoma, keupayaan mereka menyebabkan pembentukan tumor selepas meninggalkan negara berumur juga sangat penting. Potensi ini jauh lebih tinggi daripada sel-sel asal (Rajah 3, kanan).

Secara umum, keputusan yang didapati secara tidak disangka-sangka menunjukkan bahawa pengambilan sifat-sifat stem oleh sel ketika mereka bertambah tua sangat meningkatkan potensi onkogenik mereka.

Analisis ekspresi gen bagi laluan isyarat yang berbeza dalam sel berusia menunjukkan pengaktifan laluan yang mengawal sel stem. Daripada jumlah ini, laluan Wnt amat aktif. Ia tetap tidak diketahui mengapa laluan isyarat ini diaktifkan, sama ada ligan Wnt dirembeskan, sama ada ia menjejaskan sel-sel yang menghasilkannya, atau sel-sel tetangga.Walau bagaimanapun, ini adalah satu lagi bukti mengenai hubungan yang tidak dijangka antara penuaan sel dan pemerolehan harta tanah oleh mereka.

Rajah. 4 Kehidupan (dalam hari) tikus selepas pemindahan sel-sel limfoma yang berusia (sebelum ini senescent) atau tidak dewasa dan pengenalan perencat jalur isyarat Wnt yang ditunjukkan oleh mereka turun di bawah. Dalam setiap kumpulan terdapat empat tikus. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Adalah sangat penting bahawa penemuan ini membuka cara untuk menekan kesan-kesan seperti tumor sel-sel "awak". Perencat jalur Wnt menindkan pertumbuhan sel-sel tumor apabila kebangkitan (Rajah 1) dan lama memanjangkan hayat tikus yang mereka dipindahkan (Rajah 4).

Pemerhatian ini harus diperiksa di klinik dan ada kemungkinan bahawa beberapa pendekatan dalam kemoterapi kanser akan diselaraskan dan disemak semula untuk meningkatkan keberkesanannya. Mungkin kemoterapi harus dihentikan tidak sejurus selepas penuaan tumor, dan kemudian juga menggunakan perencat laluan Wnt.

Hasil dalam karya ini diperolehi terutamanya dalam vitro atau pada tikus model kejuruteraan genetik. Pada masa akan datang, sangat penting untuk menentukan bagaimana sel-sel kanser dapat mengatasi halangan-halangan "usia tua" dalam vivo dan sama ada ini semestinya berkaitan dengan pemerolehan harta tanah dan peningkatan jumlah mereka dalam tumor. Ia juga memerlukan pengesahan hasil yang diperolehi dalam haiwan yang diubahsuai secara genetik. Walau bagaimanapun, penulis menyampaikan bukti yang meyakinkan bahawa, meninggalkan negara yang berumur, sel-sel kanser dapat memperoleh keupayaan untuk mengembangkan tumor.

Sumber:
1) M. Milanovic et al. Pemrograman yang berkaitan dengan senescence mempromosikan stemness kanser // Alam. 2018. DOI: 10.1038 / nature25167.
2) J.P. Medema. Melarikan diri dari senescence meningkatkan pertumbuhan tumor // Alam. 2018. (Sinopsis popular untuk artikel yang dibincangkan).

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: