Rapamycin melambatkan penuaan pada tikus • Alexander Markov • Berita Sains mengenai "Elemen" • Biologi Molekul, Perubatan

Rapamycin memperlahankan penuaan pada tikus

Rapamycin mula-mula dijumpai dalam sampel tanah dari Pulau Paskah. Nama tempatan pulau itu ialah Rapa Nui, maka nama ubat itu. Satu gambar dari artikel yang dibincangkan oleh Kaeberlein & KennedyAlam

Rapamycin, bahan yang dirembes oleh bakteria tanah dan pertama kali ditemui di tanah Pulau Paskah, memanjangkan hayat bukan sahaja ragi, lalat dan cacing (ini diketahui sebelumnya), tetapi juga tikus. Eksperimen yang dijalankan secara bebas dalam tiga makmal menunjukkan bahawa tikus lelaki yang mula mengambil rapamycin pada usia yang lebih tua (600 hari) hidup 9%, dan perempuan 13% lebih lama daripada tikus kawalan yang tidak mengambil ubat. Walau bagaimanapun, rapamycin mempunyai kesan sampingan yang berbahaya yang tidak membenarkan ia digunakan untuk memanjangkan nyawa orang.

Rapamycin (rapamycin) dihasilkan oleh bakteria tanah Streptomyces hygroscopicus. Terdahulu, bahawa bahan ini memanjangkan hayat ragi dan invertebrat (lalat, cacing). Kajian tentang sebab-sebab kesan ini, saintis telah mendapati bahawa rapamycin menghalang aktiviti protein pengawalseliaan penting, yang dikenali sebagai TOR (sasaran rapamycin, "target rapamycin"). Seperti yang ternyata, TOR mengawal selia beberapa proses penting dalam sel, termasuk kadar pembahagian sel dan kadar sintesis protein.Mamalia mempunyai versi protein TOR mereka sendiri, namun kesannya pada umur panjang telah diketahui kini.

Selain itu, semua percubaan dengan kaedah farmakologi untuk meningkatkan jangka hayat mamalia makmal (eksperimen seperti biasanya dilakukan pada tikus) setakat ini tidak berjaya, atau membenarkan sedikit untuk memanjangkan hayat hanya satu jantan (jantan atau betina), atau telah memanjangkan hayat hanya sesetengah murni garis tikus genetik – sebagai contoh, dengan mengurangkan kekerapan "penyakit yang berkaitan dengan usia" tertentu yang khusus untuk garis genetik ini, tetapi tidak kepada semua tikus lama pada umumnya.

Pada masa ini, Institut Penuaan Kebangsaan (Institut Penuaan Kebangsaan, USA) sedang berusaha keras untuk mencari cara untuk memanjangkan hayat tikus, tanpa mengira hubungan mereka dengan garis genetik tertentu. Sebagai sebahagian daripada Program Pengujian Intervensi (ITP), eksperimen dengan tikus secara genetik heterogen (pelbagai) dijalankan selari dalam tiga pusat penyelidikan: di universiti Michigan dan Texas dan di makmal Jackson.

Rapamycin dimasukkan ke dalam program penyelidikan kerana ia telah ditunjukkan sebelum inibahawa penindasan aktiviti TOR dalam haiwan model jangka pendek (lalat dan ulat buluh) membawa kepada peningkatan jangka hayat. Tikus mula diberi rapamycin ketika mereka sudah berusia tua – 600 hari, yang berumur kira-kira 60 tahun pada manusia. Jadi ia tidak dirancang. Apabila kumpulan percubaan tikus di ketiga-tiga institusi telah dilahirkan, masalah teknikal timbul dengan penambahan rapamycin kepada makanan. Ternyata bahan ini terlalu cepat dimusnahkan, dicampur dengan makanan tetikus yang standard. Oleh itu, kita perlu segera mengembangkan teknologi pembungkusan rapamycin ke dalam kapsul kecil, dari mana bahan secara beransur-ansur memasuki darah tikus yang memakannya. Akibatnya, apabila semuanya sudah siap, tikus sudah tua. Bagaimanapun, terima kasih kepada overlay teknikal ini, keputusan yang diperolehi menjadi lebih menarik, kerana kelambatan penuaan di peringkat akhir jelas lebih sukar daripada mencapai kesan yang sama dengan mempengaruhi haiwan dari usia dini.

Kehidupan tikus dalam eksperimen. Sepanjang paksi mendatar – umur tikus pada hari-hari, pada paksi menegak – perkadaran tikus yang terselamat hingga usia ini. Lines dengan segi tiga merah – tikus dirawat dengan rapamycin dari usia 600 hari; garisan dengan segitiga biru – mengawal tikus. Carta teratas – lelaki, lebih rendah – wanita. Dua kiri grafik – keputusan yang diperolehi di makmal Jackson, grafik sederhana – Universiti Michigan, yang betul – Universiti Texas. Rajah. dari artikel yang dibahas Harrison et al. dalamAlam

Ketiga institusi ini memperoleh hasil yang sama, yang menunjukkan bahwa rapamycin benar-benar memanjangkan kehidupan tikus. Purata jangka hayat perempuan di makmal Jackson, University of Michigan dan University of Texas meningkat masing-masing sebanyak 15, 16 dan 7% (purata 13%); lelaki – 5, 8 dan 15% (purata 9%). Hasilnya menjadi lebih mengagumkan jika mereka dinyatakan melalui peningkatan dalam jangka hayat tikus yang mencapai usia 600 hari (ketika mereka diberi rapamycin). Penunjuk ini meningkat pada wanita yang mengambil ubat sebanyak 45, 48 dan 22%, pada lelaki – sebanyak 16, 23 dan 52%. Benar, di University of Michigan dan University of Texas, keputusan untuk lelaki tidak sepenuhnya "bersih", kerana komposisi makanan dalam kumpulan ujian dan kawalan sedikit berbeza dari awal lagi.Mungkin itulah sebabnya kelangsungan hidup lelaki dalam kumpulan eksperimen dan kawalan mula berbeza sebelum kumpulan eksperimen mula menerima rapamisin (lihat grafik atas tengah dan kanan). Di makmal Jackson, kesilapan ini tidak dibenarkan: komposisi makanan di semua tikus sama sekali sama.

Tiga lagi kumpulan tikus telah menerima rapamycin pada usia lebih awal 270 hari, tetapi percubaan ini belum selesai. Menjelang Februari 2009, apabila keputusan diproses, 49% wanita dan 32% lelaki masih hidup. Pada masa ini dalam ketiga-tiga makmal ini, kematian pada wanita yang dirawat dengan rapamycin jauh lebih rendah daripada kawalan, dan pada lelaki, rapamycin berkurangan dengan ketara dalam dua daripada tiga makmal tersebut. Ternyata, rapamycin bukan sahaja memanjangkan umur tikus tua, tetapi juga mengurangkan kematian pada tikus "usia pertengahan".

Untuk memastikan mekanisme tindakan rapamycin dalam tikus adalah sama seperti invertebrata, penyelidik mengukur tahap fosforilasi protein ribosomal S6. Dalam invertebrata, rapamycin, seperti yang kita ingat, menghalang aktiviti TOR. Ini membawa (melalui beberapa langkah perantaraan) ke tahap pengurangan fosforilasi protein S6.Ini adalah salah satu mekanisme yang mana rapamycin akhirnya memperlambat kerja ribosom, iaitu, sintesis protein. Ternyata dalam tikus yang menerima rapamycin, tahap S6 fosforilasi dikurangkan 4-5 kali. Ini menunjukkan bahawa mekanisme tindakan rapamycin pada tikus, kemungkinan besar, adalah sama seperti invertebrata. Ubat ini memperlambat aktiviti penting sel, yang menyebabkan, khususnya, penurunan kemungkinan kebarangkalian pembentukan tumor ganas (yang merupakan penyebab utama kematian tikus lama).

Terdapat satu lagi cara yang boleh dipercayai untuk memanjangkan hayat haiwan makmal (lalat, cacing dan tikus) – diet yang ketat. Jika anda tidak memberi haiwan makan terlalu banyak, mereka hidup lebih lama. Salah satu sebab yang mungkin untuk kesan menguntungkan diet yang ketat ialah ia mengurangkan aktiviti TOR. Oleh itu, boleh dikatakan bahawa rapamycin dalam arti "meniru" diet yang ketat. Walau bagaimanapun, pengarang menunjuk dua perbezaan asas. Pertama, diet yang ketat sentiasa membawa kepada penurunan berat badan berbanding dengan kawalan, dan berat badan tidak berkurang dari rapamycin. Kedua, pemakanan yang ketat memanjangkan hayat hanya jikajika tikus diletakkan pada diet ini pada usia muda. Tikus yang menjalani 600 hari pertama pada diet biasa, tiada sekatan makanan pada masa akan datang tidak akan membantu.

Malangnya, kajian ini masih semata-mata kepentingan teori. Sehingga penciptaan "dadah untuk usia tua" berkesan masih jauh. Rapamycin mempunyai banyak kesan sampingan dan oleh itu tidak boleh digunakan untuk memanjangkan nyawa orang. Khususnya, ia mempunyai kesan imunosupresif (melemahkan pertahanan imun badan). Pada masa ini, doktor menggunakan ubat-ubatan berdasarkan rapamycin untuk menekan imuniti semasa pemindahan organ, serta untuk rawatan kanser buah pinggang lanjutan.

Sumber:
1) David E. Harrison et al. Rapamycin makan lewat dalam tikus heterogen secara genetik // Alam (16 Julai 2009). V. 460. P. 392-395. Doi: 10.1038 / nature08221.
2) Matt Kaeberlein, Brian K. Kennedy. Penuaan: dadah umur panjang umur? // Alam (16 Julai 2009). V. 460. P. 360-361. Doi: 10.1038 / nature08246.

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: