Protein midkine, disekresi oleh melanoma, membentuk niche untuk metastasis • Vyacheslav Kalinin • Berita Sains mengenai "Elemen" • Onkologi

Protein midkine yang disiarkan oleh melanoma membentuk niche untuk metastasis

Rajah. 1. Skim umum cara melanoma membentuk metastasis dalam nodus limfa dan organ jauh. Bertentangan dengan pandangan yang telah diterima sebelum ini, proses ini tidak termasuk pembentukan lymphatic vessels di dalam dan di sekitar tumor primer. Faktor pertumbuhan sel Midkine (MDK), yang dihasilkan oleh tumor, dirembeskan dalam bentuk bebas dan dalam komposisi exosomes. Ia mencapai nodus limfa pra-metastatik yang jauh dan organ-organ, di mana metastasis akan terbentuk kemudian. Adakah midkine beredar di dalam limfa atau / dan di dalam darah masih tidak diketahui. Midkine menggalakkan limfangiogenesis di tempat-tempat ini, yang membantu menyediakan mereka untuk kedatangan sel-sel kanser. Gambar dari sinopsis yang popular kepada artikel yang sedang dibincangkan diAlam

Tikus makmal telah direka untuk mengesan pembentukan kapal limfa baru di seluruh badan. Telah ditunjukkan bahawa faktor pertumbuhan sel-sel midkine yang diretas oleh melanoma merangsang proses ini dan menyediakan niche untuk pembentukan metastasis jauh dari tumor. Hasilnya mungkin membenarkan perkembangan penanda baru untuk menentukan risiko metastasis, serta pendekatan baru untuk pencegahan dan rawatan metastasis.

Kanser sebagai punca kematian dengan yakin keluar di dunia, dan di beberapa negara maju telah mengambil kedudukan ini. Kanser utama tidak begitu berbahaya: ia sering boleh dibuang melalui pembedahan. Sel-sel kanser yang tersebar ke seluruh badan dan boleh berkembang menjadi tumor menengah (metastasis), kadang-kadang walaupun dalam organ dan tisu yang sangat jauh dari tumor utama, jauh lebih berbahaya. Penyelidikan aktif dijalankan untuk menentukan jalur penghijrahan sel-sel kanser di seluruh badan dan menghalang pembentukan metastasis. Masalah-masalah ini masih belum dapat diselesaikan, dan setiap langkah yang ketara dalam resolusi mereka sangat penting dalam segi onkologi teori dan praktikal.

Melanoma kulit adalah penyakit biasa yang agresif dengan kolonisasi nodus limfa yang sangat awal oleh sel kanser, yang didahului oleh pembentukan aktif saluran limfa baru (limfangiogenesis). Pembuangan tumor utama dan nodus limfa yang berdekatan tidak selalu memanjangkan hayat pesakit. Tambahan pula, semasa perkembangan melanoma, saluran limfa tumor runtuh dan kehilangan fungsi mereka.Oleh itu, ia tetap tidak jelas sama ada lymphangiogenesis dikaitkan dengan metastasis melanoma, dan jika demikian, bagaimana. Telah dicadangkan bahawa protein yang disembuhkan oleh tumor dan / atau stromanya dikaitkan dengan pembentukan niche untuk sel melanoma metastatik. Kajian tentang peranan lymphangiogenesis dalam melanoma dan tumor ganas yang lain telah terhalang oleh hakikat bahawa tidak ada haiwan eksperimen yang sesuai untuk menggambarkan niche pra-metastatik yang jauh.

Para saintis yang diketuai oleh Maria Soengas (María S. Soengas) dari Pusat Penyelidikan Kanser Kebangsaan Spanyol, bersama rakan-rakan dari beberapa institusi perubatan dan saintifik lain di Sepanyol dan Amerika Syarikat, memberi tumpuan kepada mengesan lymphangiogenesis di seluruh badan. Untuk melakukan ini, mereka menggunakan harta yang terkenal dari reseptor 3 untuk faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGFR3). Ekspresinya di dalam sel-sel limfatik biasanya ditekan dengan kuat, tetapi ia diaktifkan secara mendadak dalam keadaan patologi, keradangan dan kanser. Menggunakan kaedah kejuruteraan genetik, penulis membina garis tikus model di mana gen untuk protein luciferase pendarfluor diletakkan di bawah kawalan penganjur Vegfr3.

Menggunakan sensor yang mendaftarkan pendarfluor, mereka mengamati pertumbuhan lymphatic vessels di seluruh tetikus selepas mereka memindahkan sel melanoma berbudaya di bawah kulit, bergantung kepada perkembangan metastasis (Rajah 2).

Rajah. 2 Pelepasan Luciferase selepas pemindahan sel melanoma ke dalam tikus. Di sebelah kiri tikus ditunjukkan selepas pemindahan sel-sel sel melanoma yang kurang berpotensi untuk metastasis, di sebelah kanan – dengan banyak. Nombor-nombor pada foto – hari selepas implantasi. Titik merah mengelakkan tumor primer. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Ternyata pertumbuhan kapal di pelbagai bahagian badan jauh dari tempat pemindahan berlaku tanpa mengira pertumbuhan mereka di sekitar tumor utama. Oleh itu, lymphangiogenesis di sekitar tumor utama tidak menentukan penjajahan metastatik sel kanser pada organ dan tisu lain. Selain itu, tahap ekspresi dalam tumor faktor pertumbuhan endothelial vaskular C (VEGFC), yang mengikat VEGFR3 dan mengaktifkannya, tidak dikaitkan dengan pembentukan metastase jauh. Iaitu, lymphangiogenesis di kawasan terpencil badan tidak dikaitkan dengan pengeluaran tumor VEGFC.

Ia telah menunjukkan bahawa tumor mendorong pembentukan niche untuk metastasis pada organ jauh sebelum sel metastatik tiba. Jika tumor dikeluarkan, metastasis masih boleh terbentuk dalam ceruk-ceruk ini. Para penulis menunjukkan bahawa walaupun tumor yang masih kurang maju menyebabkan ekspresi luciferase di kelenjar getah bening hati, limpa dan paru-paru. Selepas beberapa ketika, metastase terbentuk di sana. Pembuangan tumor diiringi oleh penurunan ketara dalam tahap luciferase di tapak premetastatik, tetapi kemudian ia boleh meningkat lagi, dan kemudiannya metastase terbentuk di sana (Rajah 3).

Rajah. 3 Penilaian kuantitatif luciferase pelepasan selepas pemindahan tikus dengan sel melanoma dan penghapusan tumor primer (dalam nombor biru mata ditunjukkan: 1 – implantasi tumor, 2 – sebelum penyingkiran tumor utama, 3 – selepas penyingkiran, 4 – selepas pengesanan metastase). Data ditunjukkan untuk metastasis dalam nodus limfa, paru-paru dan kulit. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Data-data ini menunjukkan bahawa pengaktifan limfangiogenesis distal, yang disebabkan oleh sel-sel tumor, adalah penunjuk pembentukan niche premetastatik.

Oleh kerana ternyata VEGFC bukanlah penyebab limfangiogenesis jauh dan pembentukan metastasis, para penulis menyiasat faktor-faktor lain yang disembuhkan oleh tumor yang dapat dikaitkan dengan proses-proses ini. Menggunakan kromatografi cecair dan spektrometri jisim, mereka membandingkan kit peptida hasil daripada pembelahan protein yang dirahsiakan oleh budaya sel melanoma dengan keupayaan yang berbeza untuk membentuk metastasis. Perbandingan dengan katalog "tandatangan peptida" menunjukkan bahawa calon yang paling mungkin untuk peranan penggalak lymphangiogenesis adalah midkine (MDK). Protein kecil ini dikenali sebagai Faktor Pertumbuhan Sel, khususnya, merangsang pertumbuhan saluran darah, tetapi penyertaannya dalam lymphangiogenesis tidak diketahui sebelum ini.

Analisis imunohistologi menunjukkan bahawa midkine secara aktif dihasilkan oleh sel-sel melanoma dengan potensi tinggi untuk metastasis, dan sangat lemah dalam sel dengan potensi yang rendah (Rajah 4).

Rajah. 4 Dari kiri ke kanan Persediaan histologi sel-sel yang dipindahkan ke tikus dengan melanoma dengan peningkatan potensi untuk metastasis ditunjukkan. Midkin dapat dilihat dalam bentuk garis-garis merah dan noda. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Penindasan ungkapan dan rembesan midkine menggunakan RNA rambut yang dipilih khas (shRNA) tidak mempengaruhi ekspresi VEGFC atau VEGFD. Selain itu, ia tidak menjejaskan pertumbuhan saluran darah dalam xenograft (disebabkan oleh sel melanoma manusia) tumor. Tetapi pembentukan pembuluh limfatik di dalamnya ditindas. Kesan yang paling menonjol untuk menekan midkine adalah penghentian luminescence dan pembentukan metastasis di nodus limfa dan organ jauh (Rajah 5). Dalam tikus dengan ekspresi midkine yang tertekan, selepas penyingkiran tumor primer, metastase tidak terbentuk sama sekali. Pada masa yang sama, peningkatan ungkapan midkine, yang disebabkan oleh pengenalan ke sel-sel vektor lentiviral yang membawa gen pengkodan midkine, mengubah sel dengan potensi yang lemah untuk metastasis untuk secara aktif metastasizing.

Rajah. 5 Di sebelah kiri: pelepasan luciferase (warna menunjukkan keamatan) selepas pemindahan sel tikus melanoma. Penggunaan RNA "tajam" khas yang mematikan pengekodan gen midkine menindas lymphangiogenesis (keputusan menggunakan dua daripada lima yang digunakan dalam kerja RNA tersebut ditunjukkan). Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Media kultur sel yang secara aktif melepaskan midkine merangsang percambahan endothelium dari saluran limfa. Dan di dalam badan tetikus midkina terkumpul di dalam pembuluh limfa yang membentuk (Rajah 6). Ini membawa kepada pengaktifan protein-merangsang protein mTOR di endothelium. Di samping itu, midkine bukan sahaja merangsang lymphangiogenesis, tetapi oleh itu menyumbang kepada lekatan sel-sel kanser di dalam saluran limfa yang baru terbentuk.

Rajah. 6 Midkin (hijau) berkumpul di tempat-tempat pembentukan saluran limfa baru dan kemasukannya ke nodus limfa (ditunjukkan anak panah). Asterisk sel stromal yang ditandakan. Kapal limfa bertentangan dengan warna merah. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Oleh itu, penyelidikan yang dijalankan menunjukkan mekanisme yang melambangkan tumor melanoma primer midkine yang menyebabkan pertumbuhan pembuluh limfa. Ini, seterusnya, membawa kepada pembentukan relung pra-metastatik dengan cara proses yang tidak diketahui.

Kajian retrospektif mengenai tahi lalat dan melanoma manusia juga menunjukkan persamaan ungkapan midkine dengan gambaran klinikal penyakit ini.Bagi pesakit yang beroperasi yang mempunyai kadar midkine yang tinggi dalam nodus limfa bebas daripada sel-sel tumor, ramalan jangka hayat tanpa kambuh adalah lebih teruk daripada bagi pesakit yang mempunyai tahap midkine yang rendah.

Keputusan kerja yang sedang dibincangkan amat penting bagi teori onkologi dan praktikal. Tetapi beberapa soalan penting masih tidak dijawab. Jalan apa yang melalui darah dan / atau saluran limfa midkine masuk ke kawasan terpencil badan? Antara reseptor sel endothelial vaskular lymphatic yang dikaitkan dengan lymphangiogenesis? Sejauh manakah keputusan yang diperoleh pada melanoma akan tersebar ke kanser lain?

Dari sudut pandangan yang praktikal, midkine dan limfangiogenesis dapat berfungsi sebagai penanda molekul dan fungsi risiko metastasis yang baik. Lymphangiogenesis dan pemandunya (midkine, mTOR, dan lain-lain) mungkin sasaran untuk kaedah baru dan cara mencegah metastasis.

Sumber:
1) D. Olmeda et al. Pencitraan seluruh badan kelebihan limfovaskular mengenalpasti peranan pre-metastatik midkine // Alam. 2017. V. 546. ms 676-680.
2) A. Hoshino, D. Lyden. Metastasis: Lymphatic detours for cancer // Alam. 2017. V. 546. P. 609-610. (Sinopsis popular kepada artikel yang dibincangkan.)

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: