Protein imun terlibat dalam patogenesis penyakit Alzheimer • Vera Bashmakova • Berita Sains mengenai "Elemen" • Biologi Molekul, Perubatan

Protein imun terlibat dalam patogenesis penyakit Alzheimer.

Rajah. 1. A. Sel-sel telah dialihkan (lihat: Transfection, serta Pengklonan Molekul, atau Cara Memasukkan Bahan Genetik Alien, "Unsur") ke dalam sel dengan pembentukan genetik PirB-IRES-EGFP yang mengandungi reseptor PirB yang dikaji dan protein EGFP fluorescent hijau (dipertingkatkan GFP) , barisan teratas), atau pembinaan yang mengandungi hanya EGFP (untuk kawalan, garis bawah). Kemudian sama ada oligomer Aβ (kiri ruangan), atau monomer Aβ (bar tengah), atau penyelesaian kawalan "kosong" yang tidak mengandungi Aβ dalam sebarang bentuk (Kenderaan, lajur kanan). Ternyata ia adalah oligom Aβ yang mengikat paling ketat kepada reseptor PirB, dan pengikatan monomer jauh lebih lemah. Merah beta amyloid yang ditunjukkan, hijau – sel-sel yang ditransmisikan, biru – kernel semua sel, berwarna dengan pewarna fluorescent DAPI.
B. Pengikatan oligomer Aβ dalam neuron kortikal mutan yang kurang PirB (Pirb-/-), kira-kira dua kali kurang daripada neuron jenis liar (WT). Ini bermakna bahawa reseptor ini tidak mudah umumnya mampu mengikat oligomer beta-amyloid, tetapi menyumbang sangat penting sumbangan kepada sel-sel saraf yang mengikat ini. Sepanjang paksi mendatar – jumlah tambah β, pada menegak – bilangan oligomer Aβ terikat ke sel-sel. ΔPirB adalah perbezaan mengikat sel-sel mutan dan sel-sel liar, dikira dari pemalar pemisahan.
C. Oligomer beta-amyloid terikat dengan reseptor PirB tetikus, dan analog struktur yang berkaitan dengannya, reseptor tikus PirA1 dan PirA4 dan tikus PirB, hampir diabaikan, menunjukkan selektiviti yang tinggi seperti mengikat. Paksi menegak – mengikat oligomer beta-amyloid.
Imej dari artikel dalam perbincanganSains

Seringkali ia berlaku bahawa protein dengan fungsi yang diketahui tidak berkaitan sepenuhnya dengan fungsi-fungsi ini dan mempunyai aktiviti yang tidak dijangka. Sebagai contoh, beberapa ketika dahulu ternyata bahawa banyak protein sistem imun secara meluas dinyatakan dalam sistem saraf. Kepekaan yang luar biasa daripada protein ini, keupayaan mereka untuk mengenali ligan yang paling pelik boleh berguna dalam sistem saraf, sebagai contoh, untuk bertindak balas secara halus terhadap sedikit perubahan dalam aktiviti neuron, menyesuaikan diri dengan mereka dan menyebabkan pelbagai perubahan dalam neuron ini.Dan baru-baru ini ternyata salah satu daripada protein immune tetikus PirB dan LilrB2 analog manusia, yang dinyatakan dalam sistem saraf, terlibat dalam perkara yang agak tidak memihak: mereka adalah reseptor oligomer beta-amyloid, yang memainkan peranan penting dan sedih dalam patogenesis penyakit Alzheimer.

Beta amyloid Aβ (Beta amyloid) adalah peptida yang diketahui terutamanya untuk penyertaannya dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Atas sebab-sebab yang tidak difahami sepenuhnya, sebagai penyakit berkembang, molekul Aβ mula berkumpul di dalam sistem saraf, melekat bersama dan membentuk plak yang tidak larut, yang mana semua kerja sistem saraf menjadi terganggu.

Sehingga baru-baru ini, ia dianggap bahawa plak amyloid tidak patah yang patogen, manakala Aβ larut tidak berbahaya dan tidak bersalah. Walau bagaimanapun, beberapa tahun lalu, didapati oligomer beta-amyloid yang larut juga menimbulkan bahaya. Oligomer ini menjejaskan kepekaan sinaptik – keupayaan sinaps untuk mengubah kekuatannya dalam keadaan tertentu (lihat: GM Shankar et al., 2009. Amyloid β-Protein Synoptic Plastic dan Memory Direct Memory; M. Sheng, BL Sabatini, TC Südhof, 2012. Sinapsel dan penyakit Alzheimer). Dan kerana keplastikan mendasari fenomena penting seperti pembelajaran dan ingatan,Pengaruh itu boleh memusnahkan kedua-dua memori itu sendiri dan pembelajaran, dan untuk berfungsi sistem saraf secara keseluruhan. HebataSaya adalah sebahagian daripada masalah kognitif yang berlaku dalam penyakit Alzheimer, mungkin dikaitkan dengan aktiviti berbahaya oligomer Aβ.

Bagaimanakah hubungan "rompakan" ini berfungsi? Apakah mekanisme molekul tindakan mereka, apakah tindak balas tindak balas yang mereka lakukan? Hingga kini, dua reseptor telah dikenali untuk oligomer Aβ dan cascades yang dikaitkan dengan reseptor ini telah dikaji lebih atau kurang. Walau bagaimanapun, adalah jelas bahawa sebagai tambahan kepada dua reseptor ini, oligomer Aβ bertindak melalui sesuatu yang lain, sukar difahami dan misteri. Sebagai contoh, didapati bahawa beberapa laluan isyarat yang disebabkan oleh oligomer mempengaruhi cascades reaksi yang berkaitan dengan operasi protein cofilin dan PP2A, PP2B dan PP3 phosphatases (juga dikenali sebagai calcineurin, calcineurin). Ini membawa kepada penurunan jumlah dendritik duri yang diperlukan untuk pembentukan sinaps, kecacatan sinaptik dan kesan buruk yang lain. Apakah laluan isyarat ini dan dengan reseptor yang dikaitkan mereka tetap menjadi misteri.

Walau bagaimanapun, beberapa ketika dahulu, kerja mula kelihatan menunjukkan bahawa protein sistem imun dinyatakan dalam sistem saraf.Bagaimana protein-protein dalam sistem saraf ini diduduki tidak selalu jelas, tetapi telah ditunjukkan bahawa sebahagian daripada mereka memberikan sumbangan serius kepada pembentukan keplastikan yang sangat sinaptik. Dan satu daripada protein imun ini, reseptor tetikus yang dinamakan PirB, menurut data tidak langsung tertentu yang diperolehi dalam model tetikus, sangat sesuai dengan peranan penerima yang dikehendaki untuk oligomer beta-amyloid.

Oleh itu, sekumpulan penyelidik Amerika yang diketuai oleh Carla J. Shatz memutuskan untuk memeriksa sama ada terdapat hubungan antara oligomer beta-amyloid, protein PirB dan kehilangan plastisitas sinaptik. Pada mulanya, para saintis yakin bahawa oligomer Aβ umumnya mengikat kepada PirB. Ia ternyata dihubungkan, lebih-lebih lagi sebagai: tegas, selektif dan secara besar-besaran (Rajah 1).

Walau bagaimanapun, PirB adalah protein tetikus. Dalam model tikus penyakit Alzheimer, dalam talian sel tikus, ia dapat menunjukkan hasil yang sangat baik. Tetapi kerana kita akan merawat penyakit ini bukan pada tikus, tetapi pada manusia, kita perlu melihat lebih dekat pada homolog manusia protein ini – atau sebaliknya, seluruh keluarga homolog ini, yang terdiri daripada lima anggota, LilrB1-LilrB5. Untuk mengetahui yang mana LilrBs manusia sepadan dengan tetikus PirB (dan jika sekurang-kurangnya beberapa daripada mereka sesuai), para penyelidik mendorong protein yang paling sesuai untuk keluarga ini untuk peranan ini melalui satu siri eksperimen (Rajah 2).Hasilnya adalah tidak jelas: hanya satu daripada protein ini, LilrB2, mengikat oligomer beta-amyloid.

Rajah. 2 Daripada tiga anggota keluarga LilrB dan protein Kir dengan struktur yang sama, hanya LilrB2 mengikat cukup untuk oligomer beta-amyloid. Paksi menegak – mengikat oligomer (dalam unit sewenang-wenangnya). Imej dari artikel dalam perbincangan Sains

Seperti kebanyakan protein, LilrB2 dan PirB terdiri daripada beberapa domain. Kemungkinan besar, tidak semua domain ini, tetapi hanya beberapa yang terlibat dalam pengiktirafan oligomer beta-amyloid. Untuk menentukan domain pengiktirafan, penyelidik menjalankan satu siri eksperimen dengan protein mutan, masing-masing yang telah menghapuskan beberapa domain. Ternyata hanya dua domain pertama, D1 dan D2 (Gambar 3), sangat penting untuk mengikat oligomer Aβ, sementara yang lain tidak berkaitan dengan mengikat oligomer dan, dengan jelas, melaksanakan fungsi lain dalam protein ini.

Rajah. 3 Kedua-dua domain pertama protein PirB dan LilrB2 adalah kritikal untuk mengikat dengan oligomer Aβ. Protein mutant yang tidak mengandungi domain ini tidak dapat mengikat oligomer pada tahap yang baik. D1-D6 adalah domain protein, hIgG-Fc adalah "kosong" berdasarkan salah satu protein imun yang mana domain protein yang dikaji telah dijahit untuk memudahkan eksperimen. Pada paksi menegak di graf bawah – mengikat oligomer (dalam unit sewenang-wenangnya). Imej dari artikel dalam perbincangan Sains

Mengikat adalah besar, tetapi dalam dan dari dirinya sendiri, ia tidak mengatakan apa-apa: dua bahan yang digabungkan dengan gabungan dalam tiub ujian mungkin tidak mempunyai hubungan antara satu sama lain dalam organisma hidup. Para penyelidik memutuskan untuk menguji hubungan protein ini dengan oligomer dalam keadaan lebih dekat dengan kehidupan sebenar. Untuk melakukan ini, mereka melewati model tikus penyakit Alzheimer – tikus APP / PS1 (dalam kajian ini, tikus ini hanya dipanggil Tg – transgenik) – dengan tikus yang tidak mempunyai protein PirB. Terdapat dua jenis keturunan: tikus alzheimernye, sama ada kekurangan protein PirB, atau memiliki mereka. Tikus dengan PirB menunjukkan gangguan ingatan dan ciri pengiktirafan objek penyakit Alzheimer, sementara tikus tanpa PirB tidak mempunyai masalah yang sama (Rajah 4). Ini bermakna (sekurang-kurangnya dalam model tikus) dalam perkembangan penyakit Alzheimer, cascades molekul yang disebabkan oleh oligomer Aβ melalui reseptor PirB adalah penting.

Rajah. 4 Tikus alzheimer sembilan bulan yang kurang protein PirB teringat objek yang lebih baik dan posisi mereka di angkasa daripada tikus alzheimer pada usia yang sama dengan protein ini.Tikus dipersembahkan dengan dua objek – yang biasa dan yang baru – dan mereka memerhatikan apa peratusan masa (dari selang 10 minit) tetikus menghabiskan belajar itu (carta kiri). Dalam satu lagi eksperimen, satu objek yang biasa dipindahkan ke lokasi baru, dan yang kedua ditinggalkan pada yang lama dan melihat berapa peratusan masa yang digunakan oleh tetikus mengkaji objek yang terlantar dan berapa peratus yang menghabiskan masa belajar objek yang kekal di tempat yang samacarta kanan). Hasilnya menunjukkan, sekurang-kurangnya dalam model tetikus, protein PirB mengantara kesan penyakit Alzheimer yang berkaitan dengan memori dan fungsi kognitif yang merosot. Imej dari artikel dalam perbincangan Sains

Apakah cascades ini? Para penyelidik telah mencurigai bahawa ini adalah cascades paling misteri yang berkaitan dengan protein cofilin (yang terlibat dalam memisahkan microfilamen aktin dan dengan itu mengganggu pembentukan dendritik duri, yang membawa kepada gangguan sinaptik) dan juga fosfatase PP2A, PP2B dan PP3. Dalam beberapa eksperimen, saintis dapat membuktikan anggapan mereka.

Iaitu, keadaan adalah seperti berikut. Oligomer beta-amyloid mempunyai beberapa reseptor, tetapi salah satu yang paling penting ialah PirB (dalam tikus) atau LilrB2 (pada manusia) yang serupa dengannya.Dengan menghubungi oligomer, reseptor ini mencetuskan siri cascades yang mempengaruhi protein cofilin dan fosfatase, akibatnya keupayaan neuron untuk membentuk sinaps dan secara amnya bertindak balas secukupnya kepada peristiwa-peristiwa di sekelilingnya. Kehilangan keupayaan ini pada skala keseluruhan sistem saraf membawa kepada memori terjejas dan fungsi kognitif dan "pesona" lain penyakit Alzheimer.

Hasil utama setakat ini telah diperolehi dalam tikus, tetapi kemungkinan besar proses yang sama berlaku pada manusia. Sudah tentu, ini hanya sebahagian daripada patogenesis penyakit Alzheimer, dan sebagai tambahan kepada kerja-kerja protein ini, terdapat sejumlah besar kejadian lain yang membawa kepada perkembangan penyakit ini.

Sudah tentu, cara yang paling menarik ialah mematikan, menghalang, menghapuskan semua reseptor berbahaya ini. Walau bagaimanapun, serangan frontal seperti itu, kemungkinan besar, tidak akan membawa kepada apa-apa yang baik. Sebagai protein penting sistem imun, PirB dan LilrB2, sebagai tambahan kepada malware, juga melakukan banyak fungsi berguna, dan anda perlu memilih cara untuk mematikan hanya aktiviti "salah" protein ini, meninggalkan "betul" utuh. Pengenalpastian domain yang bertanggungjawab mengikat protein ini dengan oligomer Aβ membuka cara yang mungkin untuk menyelesaikan masalah ini.

Sumber: Taeho Kim, George S. Vidal, Maja Djurisic et al.LilrB2 Manusia Merupakan β-Amyloid Receptor dan Murine Homolog PirB Mengatur Plastik Synaptic dalam Model Alzheimer // Sains. V. 341. P. 1399-1404.

Vera Bashmakova


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: