Perjuangan untuk terus hidup membawa kepada kanser

Perjuangan untuk terus hidup membawa kepada kanser

N. L. Reznik,
Calon Sains Biologi
"Kimia dan Kehidupan" №10, 2015

Pemilihan semulajadi adalah proses yang komprehensif. Bukan sahaja populasi dan individu, tetapi juga sel-sel berjuang untuk tempat di bawah matahari. Terdapat perbezaan antara persaingan organisma dan sel-sel, yang menjadi asas bagi kita: pemilihan individu yang paling tepat membawa kepada kemakmuran spesies, dan pemilihan yang paling tepat, iaitu dengan cepat membahagikan, kepada pemangsa yang tidak dapat diterima dan sel-sel abadi boleh membunuh pemiliknya.

Pemilihan dalam populasi sel telah dikaji oleh banyak saintis dan lebih daripada satu dekad. Mereka termasuk Profesor di Universiti Stanford Irving Weisman, yang diterangkan dalam penerbitan baru-baru ini (Prosiding Akademi Sains Kebangsaan, 2015, 112, 8922-8928, DOI: 10.1073 / pnas.1505464112) hasil eksperimen selama tiga puluh tahun. Beliau dan kakitangan makmalnya melihat persaingan dalam populasi sel stem sampul, sel-sel spermatogenik tikus dan tikus dan sel hematopoietik manusia, serta transformasi sel stem hematopoietik manusia ke dalam sel-sel kanser. Semuanya bermula pada 1980-an dengan kajian tunicates Botryllus schlosseri.

Pertandingan di koloni

Sarung, mereka adalah larva-chordae, adalah haiwan laut.Siklus hidup mereka adalah penggantian pembiakan seksual dan aseksual, larva adalah mudah alih, dan individu dewasa menetap di bahagian bawah dan bentuk koloni (Rajah 1).

Larva terapung B. schlosseri berkembang dari telur yang disenyawakan, ia menyerupai berudu: kepala dengan mata, ekor, notochord (kord primitif), tiub saraf, dan otot yang dibahagi. Berenang tadpole, tenggelam ke dasar dan bertukar menjadi invertebrata, notochord hilang akibat apoptosis, dan makrofag menyerap sel-sel mati. Individu dewasa, yang dipanggil oozoid, mempunyai bentuk yang sederhana: mulut dan cloacal siphons dengan saluran pencernaan di antara mereka, cili gill, endostil, yang menghasilkan hormon, jantung tubular yang mudah dan sistem peredaran darah, yang semuanya dibalut dengan jubah gelatin. The ozooid didarab dengan menanam, di mana ia membentuk koloni individu yang identik genetik – zooids, atau blastozooids (lihat pada gambar).

Rajah. 1. Kitaran hayat Shell Botryllus schlosseri. Larva terapungnya menyerupai tongpole, dan dewasa invertebrata jatuh ke bahagian bawah dan membentuk jajahan ') "> Rajah. 1. Kitaran hayat Shell Botryllus schlosseri. Larva terapungnya menyerupai tongpole, dan invertebrata dewasa jatuh ke bahagian bawah dan membentuk jajahan "border = 0> Rajah. 1. Kitaran hayat Shell Botryllus schlosseri. Larva terapungnya menyerupai tongpole, manakala individu invertebrat dewasa menetap di bahagian bawah dan membentuk jajahan.

Budding berlaku mingguan manakala koloni masih hidup. Apabila salah satu individu tiba waktunya untuk mati, semua organnya menjalani apoptosis, dan sel-sel mati pergi ke phagocytes sistem peredaran darah. Sistem peredaran zooid bercabang, kapalnya menonjol dari tubuh ke tunik, membentuk gelung dan jari-jari seperti ampul (ampul) di dalamnya. Zooids satu koloni mempunyai sistem peredaran yang sama. Jika, seperti yang kerap berlaku, beberapa koloni berkembang dengan dekat, saluran darah mereka berada dalam hubungan dan sambungan sementara membentuk antara mereka – anastomosa. Hubungan tersebut berakhir dengan dua cara. Dalam beberapa kes, keradangan bermula dan parut yang memisahkan jiran terbentuk di sempadan sistem darah. Tetapi hasil yang lebih baik adalah mungkin: kapal bersatu, dan koloni jiran bersambung dengan sistem peredaran umum.

Rajah. 2 Hierarki sel stem dalam koloni sampul chimeric.Akibat persaingan, zooids dapat memiliki badan dari UK satu koloni, dan sel-sel germ dari UK yang lain "border = 0>Rajah. 2 Hierarki sel stem dalam koloni sampul chimeric. Akibat persaingan, zooids dapat memiliki badan dari SC satu koloni, dan sel-sel germ dari SC yang lain.

Fenomena perpaduan bergantung pada satu gen histocompatibility yang dipanggil Bhf (Faktor histocompatibility Botryllus). Ia mempunyai kira-kira seratus varian yang mungkin (alleles), dan genom zoo mungkin mengandungi hanya dua, sama atau berbeza. Jika jajahan jiran mempunyai sekurang-kurangnya satu alel biasa Bhf, sistem darah mereka akan bersatu, dan jika tiada alel yang biasa, parut dibentuk. Weismann menekankan bahawa hanya individu yang berkaitan dengan genetik boleh mempunyai alel umum dan membentuk koloni chimeric.

Koloni bersatu tidak hanya menukar sel darah, tetapi juga sel stem (SC), yang mula bersaing antara satu sama lain untuk hak membentuk zooid baru. Sel stem dibahagikan secara perlahan, dengan satu daripada dua sel anak perempuan memasuki jalan pembezaan, dan nasibnya ditentukan, sementara yang lain tetap salinan tepat ibu. Disebabkan harta ini, yang dipanggil pembaharuan diri, SC, tidak seperti sel khusus, mampu membiak penduduknya.SCs dibahagikan kepada sel germline, yang membentuk gamet, dan sel soma, yang menimbulkan semua tisu lain. Kakitangan Weismann menyiasat sperma, sel darah dan tisu lain dalam beberapa koloni chimeric yang berumur panjang (tiga bulan), berikutan penggabungan dua orang yang bersebelahan. Mereka memerhatikan dalam chimeras ini variasi variasi persaingan SC (Rajah 2). Penjelmaan SK koloni F mengalahkan pesaing G, oleh itu semua gamet chimera ini terbentuk dari sel F dan secara genetik sama, tetapi SC somatik mereka biasanya hilang. IC garis germik germline F juga menang terhadap B, tetapi IC somatik dari kedua-dua jajahan "terikat" dan wujud bersama dengan margin kecil B, tisu somatik chimera ini dibentuk oleh SCs kedua-dua tanah jajahan. Sel stem G menakluk B dalam kedua-dua germline dan soma. Penyelidik membenarkan pembentukan tiga koloni ini, dan hierarki dipelihara: di kalangan germanium FK, sel-sel F adalah di luar persaingan, dan di antara sel-sel somatik, G.

Rajah. 3 Persaingan sel induk. Sama dengan daya maju sel-sel hidup berdampingan, dan di dalam badan mereka dibentangkan dengan kekerapan yang sama.Jika IC satu genotip mempunyai kelebihan yang jelas terhadap yang lain, ia menang dalam jumlah, tetapi jumlah IC kedua-dua jenis tidak melebihi norma. Sekiranya perubahan keturunan membolehkan satu sel stem tunggal membiak secara tidak terhingga, keganasan sel berlaku – mereka menjadi kanser "border = 0>Rajah. 3 Persaingan sel induk. Sama dengan daya maju sel-sel hidup berdampingan, dan di dalam badan mereka dibentangkan dengan kekerapan yang sama. Jika IC satu genotip mempunyai kelebihan yang jelas terhadap yang lain, ia menang dalam jumlah, tetapi jumlah IC kedua-dua jenis tidak melebihi norma. Sekiranya perubahan keturunan membolehkan satu sel stem tunggal melipatgandakan sel-sel keganasan yang tidak terhingga, mereka menjadi kanser

Para penyelidik juga memerhatikan beberapa kes di mana tunas di salah satu koloni chimera terhenti dan semua zooidnya mati dan larut, sementara IC germanium koloni mati dipelihara dan gamet dibuat di koloni yang tinggal.

Di sini, sudah tentu, persoalan timbul: jika SC somatik seorang individu sangat baikbahawa pesaing benar-benar penuh sesak dan badan yang luar biasa dicipta, bagaimana gen yang menjamin kecergasan badan ini dipindahkan ke generasi berikutnya jika gametnya mempunyai genotip yang berbeza? Penyelidik mengenali masalah ini, tetapi tidak tahu jawapannya.

Sel stem superkompetitif boleh menawan koloni selepas koloni, membentuk bidang sampul dengan genom yang sama. Keadaan ini agak serupa dengan pertumbuhan tumor (Rajah 3). Nasib baik, jubah mempunyai gen histocompatibility Bhf , yang menghalang penembusan SC dalam koloni yang tidak berkaitan dan menyokong kepelbagaian genetik spesies. Dalam vertebrata, penolakan tisu-tisu asing disediakan oleh gen kompleks kompleks histokompatibiliti utama MHC. Tetapi walaupun MNF dan Bhf melakukan fungsi yang sama, urutan gen ini tidak sama.

Langkah seterusnya dalam kerja-kerja Weisman adalah kajian persaingan SC dalam organisma yang berdiri di tahap yang lebih tinggi dari tangga evolusi, yang tidak berganda dengan tunas dan tidak bergabung dengan satu sama lain, misalnya, pada tikus dan manusia.

Pertandingan dalam badan

Untuk menyiasat persaingan IC germinal tikus, para penyelidik mencipta chimera menggunakan sel stem embrio dari jisim blastocyst dalaman empat tikus yang berbeza.Pada peringkat ini, embrio belum lagi meneruskan pembentukan lapisan kuman. Sel-sel embrio yang berlainan terus menyatakan protein fluorescent warna merah, biru atau hijau, yang memungkinkan untuk mengikuti nasib keturunan mereka. Para saintis menyuntikkan 5 sel embrionik berwarna (15 jumlah) ke dalam blastokis tanpa tikus keempat dan menanamkannya ke dalam rahim kelima. Kemudian para penyelidik menganalisis pengedaran sel-sel berwarna dalam testis beberapa tikus lahir lusa. Untuk kajian ini, hanya haiwan tersebut diambil, di kulit dan organ dalaman yang mana sel-sel dari semua empat warna hadir. Jika di suatu tempat sebilangan besar sel warna yang sama, contohnya hijau, bersebelahan antara satu sama lain, ini bermakna bahawa semuanya adalah keturunan satu sel warna yang sama.

Kajian telah menunjukkan bahawa buah zakar terbentuk daripada hanya empat batang sel stem germanium. Oleh kerana terdapat beberapa daripada mereka, sel-sel dari semua empat warna, biasanya dua atau tiga, sebagai peraturan, tidak masuk ke dalam bilangan mereka. Sel-sel ini membahagikan, bergerak dan membentuk asas-asas gonad. Pada peringkat ini, populasi germanium SC terdiri daripada kira-kira 4 ribu sel.Walau bagaimanapun, 14-21 hari selepas kelahiran, kebanyakan sel setiap warna menjalani apoptosis, dan beberapa baki membentuk tubulus seminiferous. Analisis DNA menunjukkan bahawa banyak tubulus seminiferous bersebelahan adalah keturunan sel tunggal.

Akibatnya, di kalangan germanium mamalia di UK, terdapat juga persaingan, dan beberapa mengekalkannya. Ini mengingatkan pada cengkerang. Apa yang sebenarnya membawa kepada kematian besar-besaran IC germline, para penyelidik masih belum tahu. Menurut mereka, pada kebanyakan IC pada tahap tertentu pembentukan gonad, mutasi berlaku yang menghalang pembentukan sperma berfungsi. Para saintis menyarankan bahawa boleh menyebabkan perubahan ini, tetapi hipotesis mesti dibuktikan.

Para saintis mengkaji persaingan SK soma pada sel stem hematopoietik (hematopoietik), HSC (Rajah 4). Setiap HSC secara teori boleh menimbulkan sel darah apa pun, dalam praktiknya, populasi HSC adalah heterogen. Sesetengah sel (mari kita panggilnya HSC seimbang) membentuk kira-kira dalam perkadaran yang sama unsur myeloid (platelet, eritrosit, granulosit, monosit dan makrofaj) dan limfosit jenis yang berlainan.Tetapi terdapat sel-sel yang aktivitinya dipindahkan, dan mereka menghasilkan sel-sel myeloid yang didominasi.

Rajah. 4 Rancangan mudah pembentukan darah. Arahan bulat bermaksud keupayaan sel untuk memperbaharui diri ') "> Rajah. 4 Rancangan mudah pembentukan darah. Arrow bulat bermaksud keupayaan sel untuk mengemas kini sendiri "border = 0> Rajah. 4 Rancangan mudah pembentukan darah. Anak panah bulat bererti kemampuan sel untuk memperbaharui diri

Pada tikus muda dan organ-organ darah-membentuk manusia penduduk kebanyakannya seimbang GSK, dan dalam spesimen lama kedua-dua spesies dikuasai oleh "mieloid" GSK. Data eksperimen yang diperolehi di makmal Weismann menunjukkan bahawa subpopulation daripada HSCs berbeza tahap sel reseptor ungkapan slamf1, yang, antara lain, mentakrifkan keupayaan sel-sel untuk memperbaharui diri. Antara GSK dengan "mieloid" berat sebelah mempunyai sel-sel dengan ungkapan tinggi Slamf1 dan potensi pembaharuan diri, dari masa ke masa, mereka mula menguasai di kolam sel-sel stem, penyisihan yang "seimbang" penduduk (untuk maklumat lanjut lihat. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan2010, 107, 5465-5470, DOI: 10,1073 / pnas.1000834107).

Irving Weissman mencadangkan bahawa pemilihan memihak kepada HSC mieloid yang disebabkan oleh perubahan dalam permintaan untuk pelbagai jenis tindak balas imun.HSC yang seimbang menghasilkan limfosit yang menghasilkan antibodi terhadap patogen. Sistem kekebalan tubuh "mengingati" banyak daripada mereka dan membentuk populasi limfosit yang lama yang disesuaikan untuk menghasilkan antibodi tertentu. Sistem kekebalan telah terbentuk pada zaman purba, ketika manusia dan binatang tidak tergesa-gesa di seluruh dunia dalam kapal terbang dan kereta api, tetapi menghabiskan nyawa mereka di kawasan yang agak kecil dan bertemu dengan sejumlah patogen yang terbatas. Setelah mencapai separuh kedua kehidupan mereka, mereka telah berjaya menemui majoriti jangkitan yang sangat besar di kawasan mereka, jadi sistem imun mereka mengingati semua yang mereka perlukan. Dan selalu ada keperluan untuk tindak balas keradangan akut, tindak balas terhadap penembusan parasit atau badan asing, yang sel-sel mieloid dijalankan, oleh itu pemilihan HSK myeloid berlaku. Suka atau tidak, kita tidak tahu, tetapi pada masa sekarang sesuatu yang lebih penting: dalam haiwan vertebrata, sel stem yang paling kompetitif dipilih, dan ia boleh membawa kepada perkembangan sel-sel yang sihat yang perlahan ke dalam sel-sel kanser, contohnya, myeloid HSCs, ke sel leukemia myeloid.

Persaingan sengit

Pemilihan sel stem semula jadi berlaku sepanjang masa, sementara pembawa mereka masih hidup. Jika pada masa ini mutasi atau perubahan lain berlaku di salah satu sel, yang akan meningkatkan kelangsungan hidup dan daya saing, keturunannya akan menekan sel-sel lain. Mungkin ada beberapa perubahan, satu demi satu, dan sel stem pembaharuan diri akan menyelamatkan mereka semua. Tetapi mutasi ini, terkumpul, secara beransur-ansur dapat mengubah SC biasa menjadi kanser. Apabila Weisman dan rakan sekerja menyelidik ekspresi gen HS myeloid, mereka mendapati bahawa daripada 32 gen paling aktif, 17 bertindak sebagai proto-onkogen dalam leukemia myeloid akut. Proto-oncogene adalah gen yang mengawal pembahagian sel dan, akibat daripada mutasi, boleh menjadi onkogen, produk yang merangsang pembentukan tumor malignan.

Leukemia Myeloid – pembentukan sel yang berlebihan dalam siri myeloid: granulosit dan pendahulunya. Penyakit ini boleh berkembang dengan perlahan dan pada awalnya asimptomatik (leukemia myeloid kronik) atau cepat (leukemia myeloid akut adalah salah satu penyakit myeloid yang paling ganas).Leukemia myeloid akut biasanya berkembang selepas 50 tahun, ia adalah penyakit orang tua. Para penyelidik melihat bagaimana HSC berubah dengan perkembangan leukemia myeloid.

Pada peringkat awal leukemia myeloid dan penyakit lain yang berkaitan dengan pembahagian sel myeloid aktif, terdapat fasa proliferatif, di mana SC mutan secara beransur-ansur berkumpul di sumsum tulang, secara beransur-ansur menggantikan sel biasa, tetapi proses ini belum meletup. Pada peringkat ini, saintis telah mengasingkan HSK myeloid pada pesakit yang membawa mutasi yang membolehkan mereka berjaya bersaing dengan HSC biasa dan memaksanya keluar dari populasi, tetapi jumlah sel stem tidak meningkat (ini adalah persaingan yang tidak sama rata dalam Rajah 3). Weissmann dan kakitangannya dapat mengesan bagaimana HSCs mengumpulkan mutasi. Pada pesakit dengan leukemia myeloid, mereka mendapati HSC dengan satu mutasi (1), dengan dua mutasi (1 + 2), dengan tiga (1 + 2 + 3). Kebanyakan mutasi ini menjejaskan keupayaan sel untuk membezakan. Pemerhatian ini mengesahkan andaian bahawa HSCs mengumpul perubahan-perubahan prakara dan menyampaikannya kepada kedua-dua keturunan pembaharuan dan sel-sel progenitor yang telah memasuki jalan pembezaan.Di peringkat akhir penyakit ini, mutasi berlaku dalam sel-sel progenitor, di antara mereka, sebagai peraturan, klon leukemik timbul. Ini biasanya mutasi yang menyebabkan percambahan aktif. Walau bagaimanapun, perkembangan kanser ini tidak berakhir di sana.

Yang terdahulunya, dalam kes ini, sel pra-leukemia membawa mutasi yang mendorong mereka ke laluan bunuh diri yang membawa kepada apoptosis. Sel yang diprogramkan selalunya menemani pemusnahan program yang sudah mati, tetapi belum dimusnahkan, sel-sel. Untuk menarik makrofag, di mana fungsi kemusnahan terletak, sel-sel yang ditakdirkan menyatakan isyarat khas, yang Weisman memanggil "makan saya". Pada permulaan kemunculan tumor, klon sel yang paling kompetitif belajar untuk menyekat apoptosis, tetapi mereka masih memancarkan isyarat "makan saya", oleh itu mereka terhad dalam pergerakan mereka: makrofag sedia untuk menyerang mereka. Irving Weisman mendapati bahawa keupayaan untuk bergerak di sekitar badan, menyebabkan metastasis, memperoleh sel dengan tahap protein CD47 yang tinggi – isyarat "jangan makan saya". Ekspresi gen ini dipertingkatkan dalam semua tumor yang paling malignan pada tetikus dan manusia, termasuk leukemia.Penyelidik telah menunjukkan bahawa antibodi kepada CD47, yang menyekat isyarat "tidak makan saya" pada reseptor SIRP macrophage, membawa kepada makrofag yang menyerang sel-sel kanser dan memakannya. Antibodi ini merawat tumor manusia yang dipindahkan ke tikus immunodeficient, dan Weismann melaporkan ujian klinikal yang menguji kemungkinan menggunakan antibodi untuk CD47 untuk terapi kanser.

Weismann percaya bahawa tumor malignan pada mana-mana tisu berkembang dengan cara yang sama: pertama, IC tisu mengumpul mutasi precancerous (tidak ada kalanya kanser hanya berlaku pada tisu-tisu dengan sel stem), maka sel-sel memperoleh kemampuan untuk proliferasi tidak terkawal. Jumlah dan set mutasi yang membawa sel ke kanser mungkin berbeza, tetapi ia berakhir dengan pemerolehan isyarat "tidak makan saya". Dan asas adalah proses yang benar-benar damai: biasa untuk semua persaingan multiselular antara sel stem, pemilihan semula jadi, perjuangan untuk kewujudan.


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: