Penyakit dan penuaan Parkinson mempunyai punca biasa • Konstantin Popadin • Berita sains mengenai "Elemen" • Genetik, Perubatan

Penyakit dan penuaan Parkinson mempunyai punca biasa.

Masalah hitam otak manusia mengandungi neuron dopaminergik, yang merosot dengan usia. Dalam Parkinsonisme, proses degenerasi neuron adalah mempercepatkan (Rajah Dari artikel Manfredi 2006. Genetik alam. 2006. V.38. P.507-508)

Baru-baru ini, dua kumpulan saintis telah meyakinkan membuktikan bahawa salah satu punca penuaan dan penyakit Parkinson adalah mitochondria yang cacat, yang melipatgandakan dengan cepat pada neuron otak dan membawa kepada kemerosotan mereka. Mereka menjadi cacat akibat mutasi somatik – penyingkiran sebahagian daripada DNA mitokondria. Walau bagaimanapun, masih tidak jelas mengapa, dengan usia, mitochondria yang cacat muncul di neuron tertentu otak.

Tidak ada pendapat umum mengenai sebab-sebab penuaan. Mengikut salah satu hipotesis, penuaan dan kematian individu yang tidak dapat menghasilkan semula lebih banyak memberi manfaat kepada spesies itu, memandangkan ia menyelamatkan sumberdaya (makanan, wilayah) yang diperlukan untuk muda, lebih berguna untuk kewujudan seluruh spesies individu. Walaupun tidak diketahui berapa banyak gen yang terlibat dalam program penuaan ini dan bagaimana mereka berinteraksi, tetapi setelah mempelajari secara terperinci, anda boleh cuba menghalang mekanisme penuaan.

Mengikut hipotesis lain, penuaan adalah hasil daripada ratusan atau bahkan beribu-ribu sifat genetik yang berbahaya yang mula menunjukkan diri mereka hanya pada akhir tempoh pembiakan. Kami akan memanggil mereka DILL-signs (DILL – dari bahasa Inggeris. Diskriminasi dalam kehidupan lewat), atau alel DILL.

Mengapa tanda-tanda DILL ini terkumpul sepanjang perjalanan evolusi? Terdapat tiga sebab yang mungkin (Cortopassi 2002). Pertama, saiz populasi untuk kebanyakan evolusi manusia adalah sangat rendah (kira-kira 10,000), dan oleh itu proses rawak sangat mempengaruhi evolusi gen manusia dan membawa kepada penyatuan alel berbahaya banyak. Peningkatan mendadak dalam saiz populasi baru-baru ini belum menjejaskan evolusi gen manusia.

Kedua, mutasi yang muncul hanya selepas tempoh pembiakan mempunyai kesan yang sangat lemah terhadap kecergasan organisma (bilangan anak) dan oleh itu dapat menyebar secara populasinya secara rawak, tanpa pengaruh pemilihan semula jadi.

Dan ketiga, walaupun dianggap bahawa mutasi DILL entah bagaimana mempengaruhi kecergasan (contohnya, nasihat yang bijak dari orang tua memberikan kelangsungan hidup terbaik anak-anak dan cucu mereka), pemilihan semulajadi tidak dapat menghilangkan mutasi ini, kerana dalam populasi manusia purba, tempoh purata Kehidupan rendah.Lebih 5 juta tahun, banyak mutasi dapat berkumpul, menyebabkan gangguan pendengaran pada 50, ingatan melemahkan pada 55, penyakit Parkinson pada 60, kelembapan kulit pada 65 … hidupnya meningkat, dan semua mutasi DILL mula muncul. Dari titik ini, manusia mula mati terutamanya dari sebab-sebab dalaman (alel DILL), dan bukan dari orang luar.

Walau bagaimanapun, gen telah mengumpul mutasi DILL secara tidak rata, jadi potensi bahaya dari gen ini pada usia tua akan berbeza. Sebagai contoh, gen mitokondria (yang terkandung dalam mitokondria yang diwarisi melalui sitoplasma telur dari ibu) mesti mengandungi banyak mutasi DILL. Ini dijelaskan oleh hakikat bahawa, disebabkan oleh haploidy, warisan sitoplasmik dan kekurangan rekombinasi, gen mitochondrial mempunyai bilangan berkesan yang rendah, oleh itu faktor rawak yang sangat mempengaruhi evolusi dan pemilihan semulajadi mempunyai sedikit kesan. Sebagai hasil drift gen dalam populasi kecil mitokondria, alel tidak optimum yang mengandungi mutasi berbahaya boleh diperbaiki.

Di samping itu, mitokondria mempunyai kadar mutasi yang meningkat, yang meningkatkan kemungkinan mutasi somatik baru semasa kehidupan seseorang. Tetapi, kerana setiap sel mengandungi beribu-ribu genom mitokondria (purata kira-kira 2000), mereka menghasilkan redundansi genetik, dan satu muncul mutant, wujud bersama dengan genom mitokondria biasa, tidak boleh memberi kesan kepada kecergasan sel. Nasib selanjutnya tentang genom mutan bergantung kepada hubungan kekuatan pada paras intrasel dan intercellular (Taylor 2002).

Di dalam sel, genom mitokondria bersaing antara satu sama lain. Genom yang mereplikasi dengan cepat meningkatkan jumlah mereka di dalam sel dan memerah pesaing perlahan-multiply. Sekiranya penghapusan besar telah berlaku dalam satu genom (memotong segmen DNA), maka ia menjadi tidak berfungsi (kerana kurang ATP dihasilkan – molekul tenaga yang diperlukan untuk mempercepatkan tindak balas biologi yang paling), tetapi secara ringkas dan cepat mendarab – dan genom mementingkan diri sendiri akan memenangi perjuangan intraselular .

Walau bagaimanapun, tahap persaingan antara sel-sel meletakkan segala-galanya di tempatnya: sel di mana genom mitokondria mutan telah mencapai kepekatan tinggi,kurang berdaya maju dan lebih perlahan untuk dibahagikan berbanding dengan sel dengan genom mitokondria biasa, dan genom mutan dibuang dari badan bersama sel mereka.

Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa ambang manifestasi kesan patogenik genom mutan berbeza-beza bergantung kepada keperluan tenaga sel. Oleh itu, tisu yang sangat bergantung kepada metabolisme mitokondria (otot, jantung, dan sistem saraf) lebih sensitif terhadap pengumpulan genom mutan dan oleh itu, mempunyai ambang yang paling rendah.

Sebagai tambahan kepada keupayaan tenaga yang tinggi, tisu saraf dicirikan oleh pembelahan sel yang sangat perlahan, yang membawa kepada fakta bahawa tahap seleksi seleksi lebih lemah daripada paras intraselular dan kesan patogen yang disebabkan oleh genom mitokondria mutant mungkin berlaku.

Mutasi penyiasatan dalam DNA mitokondria (mtDNA) neuron otak, dua makmal bebas (Bender et al. 2006; Kraytsberg et al. 2006) mendapat keputusan yang menarik mengenai punca-punca penuaan dan penyakit Parkinson – salah satu penyakit neurodegenerative utama zaman tua, dicirikan oleh pelanggaran perancangan tindakan, yang dinyatakan dalam akinesia (sekatan pergerakan sukarela), ketegaran (nada otot meningkat) dan gegaran anggota badan (menggeletar).Hasil kerja mereka diterbitkan dalam edisi Mei. Genetik alam.

Objek penyelidikan ialah otak orang mati, iaitu plot yang dipanggil bahan hitam (substantia nigra). Matlamat hitam terletak pada ganglia basal otak (di bawah korteks serebrum), fungsi utama yang merupakan peraturan pergerakan sukarela: peralihan dari konsep (penyediaan tindakan) kepada pelaksanaan program tindakan yang dipilih. Parkinsonisme menyebabkan degenerasi neuron bahan hitam, yang melepaskan dopamin dan dengan itu mengawal fungsi ganglia basal secara keseluruhan. Penyebab spesifik degenerasi neuron dopaminergik masih tidak diketahui.

Kajian neuron-neuron kulit hitam telah menunjukkan pengumpulan pesat dengan usia, serta pesakit parkinson (angka dari Kraytsberg et al 2006). Genetik alam, 38, 518-520)

Pengetahuan teknikal yang membolehkan penemuan baru adalah kemungkinan mengkaji mutasi DNA mitokondria (mtDNA) dan proporsi genom mutan dalam setiap neuron tertentu zat hitam, dan bukan dalam keseluruhan rangkaian saraf.

Kajian neuron perkara hitam telah menunjukkan pengumpulan pantas penghapusan dengan usia.Ia juga ternyata bahawa beberapa neuron mempunyai kekurangan sitokrom c-oksidase yang kuat (COX) – enzim yang diperlukan untuk fungsi rantaian pernafasan dan pembentukan molekul ATP. Analisis menunjukkan bahawa neuron COX mengandungi lebih daripada 60% mtDNA mutan (lihat gambar), dan penghapusan berada di kawasan gen yang mengodkan subunit sitokrom c oksidase.

Di sebelah kiri: Neuron COX berwarna ungu, manakala neuron dengan cytochrome c-oxidase (COX+) dicat dengan coklat. Hak: perkadaran penghapusan dalam neuron (yang merah adalah neuron dengan kekurangan siklik c-oksidase, yang berwarna biru dengan jumlah yang mencukupi). Rajah. dari Kraytsberg et al. 2006

Penting untuk diperhatikan bahawa neuron yang berbeza mengandungi penghapusan yang unik, yang menunjukkan asal somatik mutasi ini di neuron. Menariknya, neuron yang diasingkan dari kawasan jiran otak (hippocampus) individu lama tidak menunjukkan tahap penghapusan yang tinggi. Adalah mungkin bahawa peningkatan aktiviti latar belakang neuron bahan hitam dikaitkan dengan pembentukan bentuk oksigen reaktif, yang, sebagai mutagens, membawa kepada pembentukan penghapusan dalam mtDNA. Spesies oksigen reaktif juga boleh muncul semasa metabolisme dopamin.Berdasarkan andaian ini, untuk mengelakkan kemunculan pemadaman, doktor mencadangkan bahawa neuron perkara hitam dirawat dengan persiapan antioksidan.

Oleh itu, penghapusan somatik dalam mtDNA memainkan peranan penting dalam merosakkan neuron semasa penuaan dan penyakit Parkinson. Memandangkan penghapusan muncul secara bebas dalam pelbagai neuron substantia nigra pada masa yang sama dan menjejaskan kira-kira tempat yang sama, terdapat kemungkinan mutasi DILL tertentu yang mendorong penghapusan ini. Contohnya, dalam mtDNA manusia, terdapat satu ulangan daripada 13 pasangan asas, yang menyebabkan penghapusan tisu somatik (Schon et al. 1989), dan ia menggalakkan pengurangan yang tepat yang menjejaskan gen cytochrome c-oxidase. Ulangan ini (seperti semua ulangan dalam mtDNA) boleh ditafsirkan sebagai mutasi DILL (Cortopassi 2002).

Satu lagi mutasi DILL yang berpotensi boleh didapati dalam polimerase DNA mitokondria, enzim yang mereplikasi mtDNA. Bentuk mutan enzim ini membawa kepada sejumlah besar kesalahan dalam replikasi mtDNA, dan garis tikus dengan enzim ini menderita dari penuaan awal disebabkan oleh pengumpulan sejumlah besar mutasi di mtDNA (Trifunovic et al. 2004).

Kemungkinan besar, penyakit Parkinson, seperti penuaan, boleh disebabkan oleh pelbagai sebab. Sebagai contoh, mutasi dalam gen pengekodan nukleus nukleus nuklear menjurus kepada pelekatan protein mutan dan pembentukan ciri inkopsi sitoplasma penyakit Parkinson (Polymeropoulos et al. 1997). Kesan yang sama muncul ketika autofagia mengalami gangguan pada tikus – proses menghilangkan protein lama dari sitoplasma sel (Hara et al. 2006).

Kejayaan dalam mengkaji dan merawat setiap penyebab penyakit Parkinson dan penuaan menyumbang kepada punca umum memerangi penyakit ini. Untuk pertama kalinya, penyakit Parkinson digambarkan pada tahun 1817 oleh James Parkinson. Dalam satu abad – pada tahun 1919 – terapi penggantian dicadangkan dengan memperkenalkan prekursor dopamin ke dalam darah, yang mengkompensasi fungsi neuron degenerasi zat hitam. Pada masa kini, punca degenerasi neuron telah terbukti secara saintifik, dan kemungkinan untuk mencegah berlakunya penghapusan ini dengan cara antioksidan sedang dibincangkan (Bender et al. 2006; Kraytsberg et al. 2006). Saya ingin mempercayai bahawa menjelang akhir kurun XXI, orang akan dapat lebih dekat dengan sebab itu lebih dekat dan belajar untuk menghapuskan mutasi DILL secara langsung dari genom.

Sumber:
1) Bender et al. Tahap penghapusan DNA mitochondria pada penuaan dan penyakit Parkinson // Genetik alam. 2006. V. 38. P. 515-517.
2) Kraytsberg et al. Penghapusan DNA mitokondria adalah neuron substantia nigra // Genetik alam. 2006. V. 38. P. 518-520.
3) G. Manfredi. jam mtDNA habis untuk neuron dopaminergik // Genetik alam. 2006. V. 38. P. 507-508.

Lihat juga:
Mutasi sel yang bertanggungjawab terhadap apoptosis, Unsur, 15 Julai 2005 adalah untuk menyalahkan penuaan mamalia.

Sumber tambahan:
G. A. Cortopassi. 2002. Ramalan nukleus dan kromosom mitokondria dan yu multigenik (PDF, 49 Kb). Biologi radikal bebas & ubat. V. 33. P. 605-610.
E. A. Schon, R. Rizzuto, C. T. Moraes, H. Nakase, M. Zeviani, S. DiMauro. Ulangan langsung adalah hotspot untuk penghapusan DNA mitokondria manusia secara besar-besaran. Sains. 1989. V. 244. P. 346-349.
Trifunovic A., et al. 2004. Penuaan pramatang pada tikus yang menyatakan polimerase DNA mitochondrial yang cacat. Alam. V. 429. P. 417-423.
Taylor, D.R., Zeyl C., Cooke, E. 2002. Tahap bertentangan Saccharomyces cerevisiae. Pnas. V. 99. P. 3690-3694.
Polymeropoulos M.H., et al. 1997. Mutasi dalam Gen-a Synuclein Dikenali dalam Keluarga dengan Penyakit Parkinson. Sains 276. P. 2045-2047.
T. Hara et al. 2006. Penindasan autophagy basal dalam sel saraf menyebabkan penyakit neurodegenerative pada tikus. Alam. Diterbitkan dalam talian 04/19/2006.

Konstantin Popadyin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: