Pemusnahan sel stem kanser menghalang pertumbuhan tumor, tetapi tidak membunuhnya • Vyacheslav Kalinin • Berita Sains mengenai "Elemen" • Onkologi, Perubatan

Pemusnahan sel stem kanser menghalang pertumbuhan tumor, tetapi tidak membunuhnya

Rajah. 1. Peranan sel stem kanser kolorektal (Lgr5+ RAC ditunjukkan merah) dalam perkembangan tumor dan metastasis utama. a – suntikan racun difteri (rawatan DT) kepada tikus yang diubahsuai secara genetik menghalang pertumbuhan tumor subkutan (Tumor subkutan) yang disebabkan oleh pengenalan organo onkogenik sensitif DT. Pada masa yang sama, saiz tumor ini tidak berkurang – sel lain mengambil alih fungsi sel stem dalam mengekalkan tumor. Sekiranya kesan DT berhenti, tumor muncul semula. Lgr5+ CSC, dan pertumbuhan tumor ini berterusan. b – Suntikan DT pada tikus yang telah membangunkan tumor rektum kerana pengenalan organo onkogenik menghalang perkembangan metastase hati. dengan – Sekiranya metastasis dalam hati tikus telah berkembang, suntikan DT menyebabkan kemusnahan mereka. Selepas penghentian suntikan toksin, pertumbuhan metastasis tidak disambung semula. Gambar dari sinopsis yang popular kepada artikel yang sedang dibincangkan diAlam

Saintis Amerika buat kali pertama menyiasat peranan "akar" kanser – sel stem kanser – dalam perkembangan tumor dan metastasis utama dalam kanser kolon dan rektum. Eksperimen mereka menunjukkan bahawa penghapusan sel-sel ini menghalang pertumbuhan tumor, walaupun ia tidak membawa kepada kemerosotannya.Di samping itu, ternyata kehadiran sel stem kanser adalah penting untuk pembangunan dan penyelenggaraan metastasis. Data yang diperoleh menunjukkan kaedah rawatan baru yang berpotensi untuk kedua-dua tumor kanser utama dan pada masa ini metastase tidak dapat diubati.

Telah jelas bahawa kemenangan lengkap dan akhir terhadap kanser adalah mustahil. Hakikatnya adalah bahawa dalam sifat sel hidup ada keupayaan untuk berubah menjadi ganas. Sebab-sebab untuk transformasi ini, sebagai peraturan, mutasi dalam gen, yang produknya memberikan kawalan terhadap pertumbuhan sel dan mencegah pembiakan yang berlebihan. Terdapat banyak kanser yang berbeza, dan set gen, mutasi yang menyebabkan setiap jenis penyakit tertentu, sebagai peraturan, tidak sama. Oleh itu, untuk rawatan pelbagai jenis kanser digunakan dengan cara yang berbeza. Penyelidik sentiasa membangunkan pendekatan dan kaedah baru yang akan lebih berkesan dan selektif (selektif) menekan pertumbuhan sel-sel kanser tanpa menjejaskan keadaan normal.

Kanser kolon dan rektum (kanser kolorektal) adalah salah satu jenis kanser yang paling biasa dan mematikan.Mutasi yang tidak aktif dalam gen penindas tumor adalah ciri sel-selnya. APC, TP53 dan SMAD4 dan mengaktifkan mutasi dalam onkogen KRAS.

Antara pakar bukan ada pendapat bahawa semua sel dalam komposisi tumor kanser mempunyai mutasi yang sama dan semua seperti yang sering dibahagikan. Malah, berdasarkan data tahun-tahun kebelakangan ini, sel-sel tumor berbeza dalam fungsi dan kebolehan mereka. Hanya sebahagian kecil daripada mereka mempunyai potensi onkogenik, iaitu, mereka mampu menimbulkan tumor baru. Ini adalah sel-sel stem kanser yang disebut (RAC, lihat sel stem kanser). Cara yang biasa untuk kemoterapi tidak mempunyai kesan ke atas mereka, jadi mereka yang bertahan hidup selepas kemusnahan kimia tumor dan menyediakan dalam kes-kes seperti kambuh penyakit ini. (Anda boleh membaca lebih lanjut mengenai sel-sel stem kanser dalam berita. Kewujudan sel stem kanser telah terbukti dalam artikel oleh I. Scheglov. Fokusnya ialah sel-sel stem kanser.)

CSC didapati dalam banyak tumor malignan dan, dengan jelas, boleh menjadi sasaran menarik untuk terapi kanser. Lagipun, secara logiknya, kemusnahan mereka secara mendadak mengurangkan kemungkinan kambuh.Walau bagaimanapun, adalah tidak jelas untuk masa yang lama sama ada mungkin dalam amalan untuk mempengaruhi mereka untuk tujuan klinikal. Setakat ini, tiada sistem eksperimen untuk penghapusan terpilih CSC telah dibangunkan.

Antara lain, tidak ada kepastian tentang asal-usulnya – sama ada ia terbentuk daripada sel yang sudah dibezakan, di mana mutasi onkogenik telah timbul, atau dari sel stem "biasa". Sementara itu, ini adalah perkara asas. Untuk mengetahui cara memusnahkan RAC secara selektif, anda perlu memahami apa yang ada pada molekul penanda mereka di permukaannya. (Penanda adalah kad "perniagaan" dari jenis sel tertentu; mereka, sebagai peraturan, tidak hadir dalam kuantiti yang cukup banyak pada sel-sel jenis lain.) Dalam kes CSC yang diperoleh daripada sel-sel yang dibezakan, set penanda akan menjadi satu. Dan jika sel stem lain menimbulkan sel stem kanser, maka kemungkinan penanda di CSC dan pendahulunya sangat mirip.

Sembilan tahun lalu untuk kanser kolorektal, didapati bahawa tumornya berasal dari sel-sel dengan molekul Lgr5 di permukaan. Lgr5 adalah singkatan bagi "G-protein yang digabungkan dengan reseptor 5, mengandungi berulang-ulang yang kaya dengan leukemia" (reseptor ditambah protein yang mengandungi le-kaya yang mengandung G-protein 5).Penanda ini biasanya mempunyai ciri-ciri sel stem yang terletak di dalam pelbagai organ, bukan sahaja di epitelium dinding usus. Jadi peranannya Lgr5+sel-sel dalam pembentukan tumor kolon dan rektum mungkin menjadi argumen yang memihak kepada hakikat bahawa, sekurang-kurangnya untuk kanser jenis ini, sel-sel stem kanser terbentuk dari "sel-sel induk hanya". Walau bagaimanapun, ia tidak diketahui sama ada Lgr5+sel berfungsi sebagai sel stem kanser. Oleh itu, ahli onkologi AS Felipe de Souza e Melo (Felipe de Sousa dan Melo) dan rakan-rakannya menjalankan kajian untuk mengetahui bagaimana untuk kehilangan Lgr5-carrier CSC mempengaruhi perkembangan (dan bukan kejadian) tumor kanser.

Terdahulu, kumpulan penulis yang sama, menggunakan kaedah kejuruteraan genetik, memperoleh garis tikus makmal di mana Lgr5+ sel stem epitelium usus dimasukkan ke dalam reseptor toksin diphtheria (diphteria toxin, DT) dan gen protein fluoresen. Toksin difteri disuntik ke dalam tikus tersebut secara selektif dimusnahkan Lgr5-berbagi sel-sel (H. Tian et al., 2011. menyebabkan usus Lgr5-positive cells dispensable).

Dalam kerja baru, penulis menerima dalam vitro dari epitelium budaya usus besar organoids – struktur multiselular tiga dimensi menyerupai organ-organ kecil.Dengan bantuan kaedah kejuruteraan genetik, mutasi telah dimasukkan ke dalam sel-sel organoid, yang paling biasa dalam kanser kolorektal (Rajah 2). Organel mutant ditanamkan ke dalam tikus di bawah kulit.

Rajah. 2 Di atas: pengenalan mutasi ke dalam organo yang menggunakan teknologi CRISPR / Cas. Surat-surat tersebut menunjukkan gen-gen yang mana mutasi diperkenalkan: A – Apcmin/+, K – KrasLSL-G12D/+V – Vil1Cre, L – Lgr5DTR / eGFP, P – Trp53, S – Smad4. Hijau dilabelkan sel Lgr5-GFP+ antara sel tunggal dan organoid. Di tengah: keadaan budaya sel mutan dan organoid yang dipilihnya (panjang skala 500 mikron). Bahagian bawah kiri: Kadar pertumbuhan tumor subkutaneus yang disebabkan oleh organel dengan pelbagai mutasi, paksi menegak – purata tumor tumor (dalam mm3), paksi mendatar– masa (dalam hari). Kanan bawah: pentadbiran toksin difteri (DT, graf kelabu) dengan ketara menghalang pertumbuhan tumor AKVPL-subkutaneus berbanding tikus dalam kumpulan kawalan, yang disuntik dengan saline (saline, graf hitam); jumlah tumor purata ditunjukkan (dalam mm3) bergantung pada masa (dalam hari). Adalah diketahui bahawa selepas pemberhentian suntikan DT (DT off), tumor mula tumbuh pesat. Imej dari artikel dalam perbincangan Alam

Lebih banyak mutasi ciri kanser kolorektal telah diperkenalkan kepada organelles, semakin aktif tumor yang disebabkan oleh mereka berkembang. Selepas tumor berkembang, haiwan disuntik dengan DT untuk menyebabkan kemusnahan Lgr5+ sel tumor. Walaupun tumor berhenti tumbuh sebagai hasil, mereka tidak sepenuhnya terdegradasi. Akibatnya, beberapa yang lain tidak menyatakan Lgr5 dan belum dikenal pasti sel boleh mengimbangi kerugian tersebut Lgr5+ sel dan mengekalkan saiz tumor. Penentuan kuantitatif spektrum mRNA yang ditranskripsikan dalam sel-sel yang ditindas oleh toksin toksin difteri menunjukkan bahawa jalur isyarat diaktifkan di dalam sel-sel tersebut Moussedikenali sebagai promoter pertumbuhan. Jika pengenalan DT dihentikan, Lgr5+ sel-sel semula muncul dan pertumbuhan tumor dilanjutkan pada kadar yang sama.

Ia telah lama dicadangkan bahawa RACs boleh mengambil bahagian bukan sahaja dalam pembentukan tumor kanser, tetapi juga dalam pembentukan metastasis. Tetapi setakat ini andaian ini belum diuji dalam amalan. Sekarang, percubaan pengarang karya ini menunjukkan bahawa tumor yang telah berkembang dari organoid yang disuntik di bawah kulit tidak memberi metastasis.Untuk mengkaji masalah dengan lebih mendalam, para penyelidik menjalankan pemindahan orthotopic (pemindahan tisu ke dalam kawasan homologus tubuh penerima ke kawasan badan penderma) organoids mutan ke tisu rektum tikus. Dalam kes organoid AKVPL, tumor hanya muncul di tapak implantasi (huruf menandakan gen yang mutasi diperkenalkan, lihat Rajah 2). Sebaliknya, organelles AKVPSL bukan sahaja menyebabkan tumor pada tapak implantasi, tetapi juga memberikan metastasis hati selama tiga minggu. Jika, dalam hal pemindahan AKVPL, tikus praktikal tidak mati, tikus dengan AKVPSL meninggal dalam masa 60 hari.

Untuk menyelidik peranan Lgr5+– PSC dalam pembentukan suntikan DT metastasis bermula dua minggu selepas implantasi, sebelum kemunculan metastasis. Pemeriksaan tiga minggu menunjukkan bahawa metastasis hati jauh lebih kecil daripada tanpa DT.

Sebagai kesimpulan, penulis mengkaji peranan tersebut Lgr5+-ССК dalam mengekalkan metastasis hati yang sudah maju. Ini adalah bahagian yang sangat penting dalam kerja ini, kerana bagi pesakit yang mempunyai metastasis yang sama prognosis perjalanan penyakit itu negatif, dan tidak ada ejen terapeutik yang berkesan, iaitu kebarangkalian kematian mereka adalah tinggi.Apabila organoid diperkenalkan kepada tikus dalam vena portal, tumor utama tidak diperhatikan, tetapi metastasis dalam hati berkembang (Rajah 3). Pada masa yang sama, "rawatan" DT mendadak menindas pertumbuhan metastasis. Malah dua minggu selepas suntikan akhir DT, hanya beberapa metastasis kecil yang diperhatikan di hati.

Rajah. 3 a – suntikan organoid ke vena portal tetikus untuk menyebabkan pembentukan metastasis di hati tanpa pembentukan tumor primer. b – skim kajian ini mengenai hati: selepas suntikan organoid (Graft), para saintis menunggu penampilan metastasis hati (hati hati), 3 minggu selepas suntikan, mereka mula menyuntik toksin difteri (DT pada) dalam masa seminggu; kemudian seminggu kemudian dan selepas dua menganalisis tisu hati. c-e – bioluminesen dan jenis hati satu minggu selepas penghujung suntikan dalam tikus eksperimen (di sebelah kanan) dan dalam kumpulan kawalan, di mana salin disuntikkan bukan toksin diphtheria. Imej dari artikel dalam perbincangan Alam

Kerja yang dilakukan adalah analisis terperinci mengenai penyertaan. Lgr5+PSC dalam inisiasi dan perkembangan tumor dan metastasis malignan. Ia mewakili kes pertama apabila mencari pendekatan terhadap rawatan kanser, penulis mencapai "akar" kanser – sel stem kanser.

Bertentangan dengan jangkaan, penghapusan Lgr5+-SCA dalam tumor utama tidak membawa kepada kemerosotan mereka.Tumor menunjukkan keplastikan, dan beberapa sel lain menyokong kewujudannya dengan ketiadaan Lgr5+-SCC, walaupun mereka tidak memberi peluang untuk berkembang. Jika kesan ejen yang terhenti terhenti, Lgr5+-RSC muncul lagi, dan tumor sekali lagi tumbuh dalam saiz. Keadaan ini adalah serupa dengan data yang diperoleh sebelumnya untuk mengekalkan homeostasis usus semasa penghapusan Lgr5+ sel-sel (J. Beumer, H. Clever, 2016. Peraturan dan plastisitas sel stem usus semasa homeostasis dan regenerasi). Adalah mungkin bahawa kemerosotan tumor boleh disebabkan oleh kesan gabungan Lgr5+-ССК dan laluan isyarat Mycyang diaktifkan apabila penghapusan Lgr5+-ССК.

Yang paling menarik dan penting ialah data mengenai peranan utama. Lgr5+-CSC dalam inisiasi, pembangunan dan penyelenggaraan metastasis hati dalam kanser kolorektal. Penemuan menunjukkan potensi rawatan baru untuk metastase yang tidak dapat disembuhkan sekarang ini. Di klinik ini, contohnya, antibodi spesifik yang ditujukan terhadap Lgr5+ sel. Hasil kerja Melo dan penulis bersama meningkatkan sejumlah isu baru yang penting. Contohnya, sejauh mana peranannya Lgr5+-ССК dengan perkembangan tumor dan metastasis kanser kolorektal kanser lain? Ia hanya perlu mendapat jawapan.

Sumber:
1) F. S. Melo et al. Peranan yang berbeza untuk Lgr5+ sel stem pada kanser usus besar dan metastasis // Alam. 2017V. 543. P. 676-680. DOI: 10.1038 / nature21713.
2) F. R. Greten. Kanser: kejutan sel stem tumor // Alam. 2017. V. 543. P. 626-627. (Sinopsis popular kepada artikel yang dibincangkan.)

Lihat juga:
1) Kewujudan sel stem kanser, Elemen, 10/29/2012, terbukti.
2) I. Shcheglov. Fokusnya adalah pada sel stem kanser.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: