Mikrobiota usus dapat menekan kekebalan anti-kanser hati • Vyacheslav Kalinin • Berita sains mengenai "Elemen" • Onkologi, Genetik

Mikrobiota usus boleh menahan imuniti anti-kanser hati

Rajah. 1. Peredaran hepatik-asma hempedu dalam badan dan mekanisme pengaruh mereka terhadap onkogenesis dalam hati. Hati menyembuhkan asid hempedu (asid hempedu), yang kemudiannya masuk ke usus, di mana ia boleh diubah suai oleh mikrobiota. Sebahagian daripada asid kemudian dikembalikan melalui epitel usus (epitel usus; lihat epitel usus) dan urat portal ke hati (asid sekunder, asid sekunder). Sesetengah pengubahsuaian membolehkan asid sekunder untuk menjejaskan tahap kemokin CLCX16, sejumlah besar yang menghalang aktiviti sejenis sel kekebalan khas – sel-sel NKT (sel T pembunuh semulajadi, NKT) yang menentang pembentukan tumor di hati. Gambar dari artikel dibincangkan diSains

Para saintis telah mengetahui bagaimana mikrobiota usus mempengaruhi imuniti anti-kanser hati. Sebelum ini, sudah diketahui bahawa asid hempedu, yang dihasilkan di dalam hati dan kemudian memasuki saluran pencernaan, diubahsuai di sana oleh mikroorganisma. Selepas itu, mereka boleh kembali ke hati dan menjejaskan jenis limfosit imun yang khusus – sel NKT, yang biasanya menghalang pembentukan tumor hati. Kini telah ditubuhkan bahawa pengubahsuaian berbahaya dilakukan oleh bakteria genus. Clostridiumdan butiran molekul proses ini diturunkan.Data yang diperoleh bukan sahaja boleh digunakan dalam kajian selanjutnya mengenai terapi kanser, tetapi juga menunjukkan hubungan mikrobiota dan metabolitnya dengan tindak balas imun di hati.

Sejak tahun 1980, bilangan kes kanser hati dan metastasis kanser organ-organ lain di dalam hati telah meningkat sebanyak 3 kali. Di negara-negara maju, ia menjadi salah satu penyebab utama kematian akibat kanser (R. L. Siegel et al., 2018. Statistik kanser, 2018). Ini disebabkan oleh satu faktor yang menimbulkan kanser hati (penggunaan alkohol yang berlebihan dan sirosis hati seterusnya, makanan yang berbahaya, pelbagai bahan kimia dalam alam sekitar, virus hepatitis B dan C), dan sebaliknya, penurunan mortalitas sebilangan ular lain.

Baru-baru ini, menunjukkan bahawa keberkesanan rawatan kanser pelbagai, serta onkogenesis seperti itu, boleh dipengaruhi oleh mikrobiota usus – koleksi mikroorganisma dalam saluran pencernaan (L. Zitvogel et al., 2018.) . Pada masa ini tidak sepenuhnya jelas bagaimana sebenarnya mikroorganisma memasuki saluran pencernaan dan menjajahnya. Sekarang pendapat itu berlaku bahawa pada mulanya bayi dilahirkan "bersih", dan microbiota mendapat makanan mereka, dari udara dan cara lain dan dibentuk dalam beberapa tahun pertama kehidupan.Walau bagaimanapun, terdapat kajian yang menunjukkan bahawa, contohnya, beberapa lactobacilli dijumpai dalam plasenta semasa kehamilan.

Komposisi mikrobiota ini termasuk banyak mikroorganisma yang pelbagai – kedua-dua anaerobik dan aerobik (dan dewasa yang sihat boleh mempunyai beberapa puluhan triliunan mikroorganisma dalam usus, jumlah mereka biasanya melebihi bilangan sel sendiri). Hubungan kebanyakan dari mereka dengan organisma tuan rumah adalah mutualistik; fungsi bermanfaat utama mikrobiota adalah pencernaan. Tetapi proses interaksi antara mikrobiota dan pelbagai organ sangat berbeza. Oleh itu, mikroorganisma mikroorganisma boleh merangsang sistem imun untuk menghasilkan sitokin, immunoglobulin, dan produk metabolisme mereka yang boleh menjejaskan sistem saraf pusat.

Dan, sebagaimana ternyata, mikrobiota boleh merangsang atau, sebaliknya, menindas tindak balas imun anti-kanser di hati. Dan ini adalah cara utama menentang kanser dalam tubuh: fungsi utama meneutralkan sel-sel yang telah keluar dari kawalan dan pembentukan tumor dilakukan oleh limfosit sistem imun.Hati mempunyai set tertentu sel-sel imun, yang terdiri daripada limfosit T dan B, makrofaj. Tidak seperti sistem imun umum, terdapat banyak sel NKT di hati (lihat Sel pembunuh semula jadi T, NKT), yang membentuk sehingga 40% daripada jumlah limfosit T.

Produk metabolik mikrobiota memasuki hati dari saluran pencernaan melalui epitelium usus dan vena portal, yang membekalkan 75% daripada semua darah yang memasuki hati. Mereka telah terbukti mempengaruhi perkembangan karsinoma hepatoselular (S. Yoshimoto et al., 2013. Metabolit mikroba usus yang disebabkan oleh obesiti), tetapi mekanisme kesan ini tidak diketahui. Karsinoma hepatoselular adalah kanser hati primer yang paling biasa, hasil daripada transformasi hepatosit, yang membentuk kira-kira 80% daripada jumlah jisim hati. Kanser ini sukar untuk dirawat. Pada peringkat awal, apabila tumor kurang daripada 5 cm, ia boleh dikeluarkan atau pemindahan hati boleh dilakukan. Pada peringkat seterusnya, rawatan hampir tidak pernah berjaya.

Satu kumpulan saintis yang besar dari institusi saintifik Amerika Syarikat, Jerman dan Thailand yang diketuai oleh Tim Greten (Tim F. Greten) menyiasat peranan mikrobiota usus dalam pembentukan kekebalan hati terhadap karsinoma hepatoselular (GC), serta kesan mikrobiota pada metastasis organ-organ lain, kerana metastasis seperti ini berlaku paling kerap di hati.Selaras dengan hasil awal saintis lain, penindasan microbiota dengan mentadbir haiwan campuran antibiotik dalam air minuman menyebabkan perencatan tajam GC disebabkan oleh penghapusan penindasan MYC oncogene oleh doxycycline (Rajah 2).

Rajah. 2 Penindasan bakteria saluran pencernaan juga menghalang perkembangan kanser hati. Dalam tikus transgenik, pada minggu ke-4 hidup, karsinoma hepatoselular telah diinduksi, selepas itu mereka diberikan sama ada air minuman bersih (H2O) atau air dengan campuran antibiotik (ABX). Selepas 10 minggu lagi, tikus dikorbankan, hati telah dikeluarkan, dan nodus kanser dihitung di atasnya. pada carta jelas kelihatan bahawa pada tikus dirawat dengan air kosong, tumor berkembang lebih kuat. Kiri bawah contohnya, hati tikus dari setiap kumpulan ditunjukkan. Gambar dari artikel dibincangkan di Sains

Penindasan mikrobiota tidak menjejaskan pembentukan tumor primer selepas dimasukkan ke dalam tikus di bawah kulit sel-sel kanser organ-organ lain, tetapi jumlah metastasis dalam hati sangat berkurang. Walau bagaimanapun, tiada perlahan metastasis paru-paru diperhatikan. Oleh itu, kesan mikrobiota pada metastasis adalah khusus untuk hati.

Untuk memahami bagaimana kesan antitumor penindasan microbiota timbul, penulis menganalisis kesannya pada set sel imun di hati. Mereka mendapati peningkatan yang ketara dalam bilangan sel NKT, manakala bilangan sel imun yang lain tidak berubah dengan ketara. Ini juga diperhatikan dalam tikus yang sihat tanpa mengira usia dan jantina mereka (Gambarajah 3). Pengumpulan sel NKT ternyata khusus untuk hati (contohnya, set sel-sel imun di limpa tidak berubah).

Rajah. 3 Penindasan mikrobiota usus merangsang pembentukan pembunuh semulajadi T (NKT) di hati. Tikus yang disiram dengan air atau air dengan antibiotik (AVH) ditransplantasikan di bawah kulit dengan sel-sel kanser EL4 dan selepas 2.5 minggu kandungannya berlainan jenis limfosit imun ditentukan di hati mereka. Gambar dari artikel dibincangkan di Sains

Telah ditunjukkan sebelum ini bahawa jenis reseptor chemokine 6 CXCR6 adalah penting untuk pengumpulan dan kelangsungan sel NKT dalam hati (F. Geissmann et al., 2005. Pengawasan imunisasi intravaskular oleh CXCR6+ Sel NKT meronda sinusoid hati). Sesungguhnya, semua sel NKT dalam hati tikus eksperimen menyatakan CXCR6. Juga, sel-sel NKT hati adalah penerbit interferon-γ aktif – lebih aktif daripada limfosit lain.

Anggapan semulajadi bahawa dengan sel-sel NKT yang melawan tumor dan metastasis di hati, disahkan dalam eksperimen dalam vivo pada tikus: dalam tikus knockout CXCR6 (di mana aktivitas sel NKT di hati sangat berkurang), metastasis tidak bergantung pada penindasan mikrobiota.

Satu-satunya ligan dari reseptor CXCR6 ialah chemokine CXCL16, jadi saintis mengesan hubungan ungkapan kedua-dua protein ini. Ternyata di hati (lebih tepatnya, di endothelium sinus, tetapi tidak di hepatosit) tikus yang mengambil antibiotik, tahap ekspresi mRNA Cxcl16 ternyata dinaikkan, yang disertai dengan peningkatan bilangan sel NKT.

Seterusnya, diperlukan untuk membuat sambungan mikrobiota dengan ungkapan hepatik CXCL16 dan CXCR6. Sudah diketahui bahawa bakteria simbiotik dalam saluran pencernaan mengawal komposisi asid hempedu yang disintesis dalam hati. Melalui pundi hempedu, mereka masuk ke usus, di mana mereka terlibat dalam penyerapan lemak. Asid hempedu membuat jenis peredaran: sesetengah daripada mereka dari usus memasuki darah vena dan kembali ke hati (Rajah 1). Terdapat asid-asid utama yang disintesis dalam hati, dan asid sekunder yang melalui usus (mungkin lebih daripada sekali) dan mikrobiota diubah suai di sana oleh enzim. Dan mereka, dan yang lainnya agak banyak. Butiran tidak diketahuiyang mikrobiota dari pelbagai mikroorganisma menghasilkan pengubahsuaian asid hempedu dan yang asid hempedu yang diubahsuai adalah "berguna", dan yang "berbahaya". Dalam tikus, asid hempedu utama adalah, contohnya asid β-Murichoic (β-MCA), dan sekunder ialah asid ω-Muricholeic (ω-MSA).

Para saintis telah menumpukan pada persatuan asid hempedu dengan ekspresi CXCL16. Mereka mendapati bahawa colestyramine (ubat yang menurunkan tahap asid hempedu) meningkatkan tahap sel NKT di hati tikus dan ekspresi mRNA meningkat selari Cxcl16. Ini mencadangkan bahawa asid hempedu menjejaskan pengumpulan sel NKT dengan mengawal ungkapan CXCL16.

Semaknya. Pertama, penindasan microbiota oleh antibiotik dijangka akan membawa kepada kenaikan kadar utama dan pengurangan dalam bahagian asid hempedu sekunder. Kedua, dalam budaya sel endothelium sinus sinus dalam vitro apabila memproses mRNA ekspresi ω-MSA Cxcl16 ditindas, dan di bawah tindakan β-MCA – meningkat. Ketiga, dengan menambah asid menengah ke tikus, pengumpulan sel NKT ditekan, dan asid-asid utama dalam makanan dirangsang. Dan, oleh itu, asid sekunder merangsang pembentukan tumor kanser, dan yang utama menindasnya.

Soalan seterusnya, yang telah diselesaikan oleh pengarang, adalah pengenalpastian bakteria mikrobiota yang bertanggungjawab untuk pengubahsuaian "berbahaya" asid hempedu. Penulis menilai kesannya terhadap pengeluaran sel NKT antibiotik spektra tindakan yang berbeza. Menambah kepada makanan vancomycin tikus atau cefoperazone (cefoperazone), yang menahan bakteria gram positif, mengurangkan kandungan asid menengah (dan meningkatkan tahap sel NKT) di hati, sementara neomycin hanya menunjukkan kesan lemah. Ia telah menunjukkan bahawa tindak balas yang paling penting dari transformasi asid-asid utama menjadi yang kedua adalah berkaitan dengan set bakteria mikrobiota yang terbatas yang termasuk clostridia (J.M Ridlon et al., 2006. Biotransformasi garam oleh bakteria usus manusia). Sesungguhnya, vancomycin sangat menghalang pertumbuhan clostridia, sementara neomycin tidak memberi kesan kepada mereka. Tetapi selepas mikrobiota tetikus ditindas dan saluran pencernaan semula C. scindensSel NKT terkumpul lebih teruk di hati dan pertumbuhan kanser diaktifkan di dalamnya.

Oleh itu, saintis mempunyai lebih kurang memahami sepenuhnya bagaimana bakteria saluran pencernaan, yang mampu mengubah asid hempedu utama menjadi sekunder, boleh mempengaruhi pertumbuhan kanser hati.

Hasil yang diperolehi dalam tikus telah diuji dan disahkan pada tisu hati manusia.Ia juga diketahui bahawa sebagai tambahan kepada kesan antitum sel-sel NKT adalah pengawal selia penting bagi respons autoimun. Oleh itu, keputusan menunjukkan bahawa mikrobiota dan asid hempedu mungkin menjadi sasaran yang berpotensi untuk rawatan penyakit autoimun hati.

Sumber:
1) C. Ma et al. Mikrobiotik Gutmetabolisme asid hempedu yang diselia mengawal kanser hati melalui sel NKT // Sains. 2018. DOI: 10.1126 / science.aan5931.
2) N. Hartmann, M. Kronenberg. Imuniti kanser digagalkan oleh microbiome // Sains. 2018. (Sinopsis popular untuk artikel yang dibincangkan).

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: