Kemanusiaan boleh memenangi perang terhadap bakteria

Kemanusiaan boleh memenangi perang terhadap bakteria

Pavel Nazarov,
Calon Sains Biologi, Institut Penyelidikan Bio-Kimia Kimia. A.N. Belozersky MSU
"Kommersant Science" №5, Julai 2017

Pada bulan Mei tahun ini, antioksidan yang disasarkan Mitokondria sebagai antibiotik yang sangat berkesan, yang diterbitkan di Malaysia Laporan Saintifik, satu pasukan pengarang dari Moscow State University buat pertama kalinya menunjukkan antibiotik hibrid yang baru: tindakannya diarahkan terhadap potensi membran bakteria, yang memberikan sel-sel patogen dengan tenaga.

Kemenangan! – tetapi hanya sementara

Pada pertengahan abad yang lalu, kemanusiaan berada dalam keadaan euforia yang berkaitan dengan kejayaan yang luar biasa dalam rawatan penyakit berjangkit sifat bakteria. Banyak jangkitan bakteria yang menyebabkan wabak yang mengerikan pada Zaman Pertengahan bertukar menjadi jangkitan karantina yang boleh dengan mudah dan berkesan sembuh.

Kejayaan ini menjadi mungkin selepas penemuan pada tahun 1920 oleh ahli bakiologi British Alexander Fleming antibiotik pertama, penisilin; dia muncul dalam kulat acuan Penicillium notatum. Satu dekad kemudian, ahli sains British Howard Florey dan Ernst Chain mencadangkan satu kaedah untuk pengeluaran perisilin tulen industri.Ketiga-tiga mereka dianugerahkan Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan pada tahun 1945.

Pengeluaran massa penisilin ditubuhkan semasa Perang Dunia II, yang mengakibatkan penurunan mortaliti di kalangan askar, yang biasanya mati akibat jangkitan luka. Ini membolehkan akhbar Perancis pada malam lawatan Fleming ke Paris untuk menulis bahawa dia telah membuat lebih banyak bahagian untuk mengalahkan fasisme dan membebaskan Perancis.

Pengetahuan pengetahuan mengenai bakteria telah membawa kepada kemunculan sejumlah besar antibiotik yang beragam dalam mekanisme, latitud spektrum tindakan dan sifat kimia. Hampir semua penyakit bakteria sama ada sembuh sepenuhnya atau secara serius dihalang oleh antibiotik. Orang percaya bahawa manusia menawan jangkitan bakteria.

Poket kecil rintangan – dan kekalahan

Diplococcus daripada genus Neisseriasalah satu daripada superbug yang tahan kepada kebanyakan antibiotik

Pada masa yang sama dengan kejayaan, tanda pertama masalah global yang akan datang muncul: kes-kes rintangan bakteria terhadap antibiotik. Dahulu, mikroorganisma, yang sensitif kepada mereka, tiba-tiba menjadi acuh tak acuh.Kemanusiaan telah bertindak balas dengan perkembangan pesat penyelidikan dan antibiotik baru, ini hanya membawa kepada peningkatan bilangan ubat dan rintangan bakteria baru.

Pada bulan Mei 2015, Pertubuhan Kesihatan Sedunia mengenal pasti rintangan bakteria terhadap antibiotik sebagai krisis dan mengemukakan Rancangan Global untuk memerangi rintangan antimikrob. Ia sepatutnya dilakukan tanpa berlengah-lengah, dan banyak pertubuhan antarabangsa seperti alam sekitar dan sektor ekonomi – bukan sahaja perubatan manusia, tetapi juga perubatan veterinar, penternakan, institusi kewangan, dan masyarakat hak pengguna – harus menyelaraskan tindakan mereka.

Pada bulan Mei 2015, Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) melancarkan Pelan Tindakan Global untuk memerangi rintangan antimikrob, mengiktiraf rintangan bakteria terhadap krisis antibiotik

Pelan ini mesti dipenuhi, tetapi sayangnya, walaupun pada September 2016, seorang pesakit Amerika mati dengan sepsis. Ini berlaku, dan lebih kerap daripada yang kita mahukan, tetapi ia telah dimusnahkan oleh superbacterium yang dipanggil – Klebsiella pneumoniae, tetapi tidak biasa, tetapi tahan terhadap semua 26 antibiotik yang dibenarkan di Amerika Syarikat, termasuk antibiotik "simpanan terakhir" Colistin.

Perbatasan terakhir jatuh

Kolistin dianggap sebagai antibiotik rizab terakhir – ia adalah ubat lama dari kelas polimaksin, yang telah menjadi usang kerana kesan toksik pada buah pinggang. Apabila superbugs datang ke cahaya, yang, selain tahan terhadap antibiotik yang diketahui, juga memperoleh keupayaan untuk lulus satu sama lain maklumat gen yang akan membolehkan mereka untuk menahan antibiotik, ternyata, pertama, kolistin merosakkan semua bakteria ini, dan kedua, bakteria tidak boleh pertukaran gen untuk penentangan terhadap colistin, sekiranya timbul.

Malangnya, tetapi pada bulan Mei 2016, bakteria yang tidak hanya acuh tak acuh kepada Colistin, tetapi juga berupaya untuk menghantar maklumat gen, memasuki American Storehouse mikroorganisma tahan multi, yang terletak dalam struktur Institut Penyelidikan Walter Reed (ini adalah struktur Tentara AS). dengan rintangan ini terhadap bakteria lain. Mikroorganisma pertama pada tahun 2015 telah direkodkan di China, untuk jangka masa yang panjang ada harapan bahawa ini adalah kes terpencil, tetapi ia tidak menjadi kenyataan.Adalah sangat sedih bahawa di Amerika Syarikat ini E. coli yang terkenal ternyata adalah mikroorganisma ini.

Jadi, menjadi jelas kepada saintis bahawa jangkitan bakteria memukul manusia, dan ubat-ubatan moden boleh dibuang kembali pada hari-hari yang membawa kepada penemuan antibiotik. Salah satu isu utama yang dibangkitkan pada persidangan antarabangsa ASM Microbe, yang diadakan di New Orleans pada Jun 2017 oleh Persatuan Mikrobiologi Amerika, adalah: "Bolehkah manusia memenangi perang dengan mikrob?". Pada persidangan yang sama, pergerakan itu mendapat perhatian khusus. pengawalan antimikrob, atau pengurusan terapi antibiotik, yang mempunyai matlamat yang paling munasabah dan mencukupi, selaras dengan cadangan ubat berasaskan bukti, menetapkan antibiotik. Setakat ini, rawatan antibiotik seperti ini telah menjadi undang-undang di hanya satu tempat di dunia – di negeri California, Amerika Syarikat.

Ia telah menjadi jelas bahawa jangkitan bakteria menawan manusia, dan ubat-ubatan moden boleh dibuang ke tahap sebelum penemuan antibiotik.

Antioksidan pergi ke mitokondria

Tetapi penyelesaian yang melangkaui rintangan bakteria boleh dipertimbangkan telah dijumpai – oleh saintis Rusia.Pada bulan Mei tahun ini, antioksidan yang disasarkan Mitokondria sebagai antibiotik yang sangat berkesan, yang diterbitkan di Malaysia Laporan Saintifik, satu pasukan pengarang dari Universiti Negeri Moscow buat kali pertama menunjukkan antibiotik spektrum luas spektrum baru yang baru, antioksidan yang disasarkan mitokondria.

Antioksidan mitokondria (MNA) digunakan secara meluas bukan sahaja sebagai alat untuk mengkaji peranan mitokondria dalam pelbagai proses fisiologi, tetapi juga sebagai agen terapeutik. Ini adalah konjugat, iaitu, terdiri daripada beberapa antioksidan terkenal (plastoquinone, ubiquinone, vitamin E, resveratrol) dan menembusi, yang dapat mengatasi membran sel atau mitokondria, kation (triphenylphosphonium, rhodamine, dll).

Mekanisme tindakan MNA tidak diketahui dengan pasti. Ia hanya diketahui bahawa dalam mitokondria mereka memisahkan sebahagian fosforilasi oksidatif, jalur metabolik untuk sintesis bahan bakar selular sejagat – adenosin trifosfat, ATP, yang merangsang pernafasan sel dan mengurangkan potensi membran dan boleh menyebabkan kesan perlindungan di bawah tekanan oksidatif.

Mungkin ia kelihatan seperti ini.MNA, disebabkan lipofiliknya (tujahan kepada lipid atau pertalian dengannya) mengikat ke membran mitokondria dan secara beransur-ansur berpindah ke mitokondria, di mana, nampaknya, ia bergabung dengan sisa asid lemak yang dikenakan negatif; setelah membuat kompleks, mereka kehilangan tuduhan mereka dan berada di luar membran mitokondria. Di sana, residu asid lemak menangkap proton, yang menyebabkan kompleksnya mereput. Asid lemak proton dipindahkan ke arah yang bertentangan – dan di dalam mitokondria ia kehilangan proton, iaitu meletakkannya ke mitochondria, sebab itu potensi membran berkurangan.

Salah satu MNAs pertama dicipta berdasarkan triphenylphosphonium di Oxford – oleh ahli biologi Inggeris, Michael Murphy; ia adalah konjugasi dengan ubiquinone (atau koenzim Qmengambil bahagian dalam fosforilasi oksidatif). Di bawah nama itu Mitoq Antioksidan ini telah mendapat perhatian besar sebagai ubat yang menjanjikan untuk memperlahankan penuaan kulit, serta cara yang mungkin untuk melindungi hati dalam hepatitis dan degenerasi lemaknya.

Kemudian, laluan yang sama diambil oleh kumpulan ahli akademik Vladimir Skulachev dari Moscow State University: berdasarkan triphenylphosphonium conjugate dengan plastoquinone antioksidan (terlibat dalam fotosintesis), yang berkesan SkQ1.

Selaras dengan teori simbiotik asal usul mitokondria, yang dikemukakan oleh Ahli Akademi Sains Akademi USSR Boris Mikhailovich Kozo-Polyansky pada tahun 1920-an dan ahli biologi Amerika Lynn Margulis pada tahun 1960-an, terdapat banyak persamaan antara mitokondria dan bakteria menjejaskan bakteria. Walau bagaimanapun, walaupun persamaan jelas antara bakteria dan mitokondria dan sepuluh tahun pengalaman dengan MNA di seluruh dunia, tiada cubaan untuk mengesan kesan antimikrob MNA telah membawa kepada keputusan yang positif.

Misteri Dua Sticks

Penemuan ini berlaku pada tahun 2015: buat kali pertama kesan antibakteria MNA pada contohnya SkQ1 Ia telah ditunjukkan dalam karya "Kuat dan kesan toksik kation alkil triphenylfosfonium pada mitokondria dan bakteria Bacillus subtilis bergantung kepada panjang pecahan alkil "- ia telah diterbitkan oleh jurnal" Biokimia "pada bulan Disember 2015. Tetapi itu adalah penerangan fenomena: kesannya diperhatikan apabila bekerja dengan tongkat jerami (Bacillus subtilis) dan tidak diperhatikan semasa bekerja dengan bacillus usus (Escherichia coli).

Tetapi kajian lanjut, yang membentuk asas kerja terbaru yang diterbitkan dalam jurnal Laporan Saintifikmenunjukkan bahawa MNA SkQ1 – Ejen antibakteria yang sangat berkesan terhadap pelbagai bakteria gram-positif. SkQ1 berkesan menghalang pertumbuhan bakteria menjengkelkan seperti Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus) – salah satu daripada empat jenis mikroorganisma yang paling biasa yang menyebabkan jangkitan nosokomial. Sama berkesan SkQ1 menghalang pertumbuhan mikobakteria, termasuk tongkat Koch (Mycobacterium tuberculosis). Selain itu, MNA SkQ1 terbukti sangat berkesan terhadap bakteria gram-negatif seperti Photobacterium phosphoreum dan Rhodobacter sphaeroides.

Dan hanya berkaitan dengan E. coli, dia sangat tidak berkesan, dan itu Escherichia coli – bakteria yang digunakan mikrobiologi sebagai organisma model, yang nampaknya merupakan sebab bagi percubaan yang tidak berjaya untuk mengesan tindakan antimikrob MNA tadi.

Secara semula jadi, rintangan luar biasa E. coli menyebabkan minat penyelidik yang sangat kuat. Mujurlah, mikrobiologi moden telah membuat langkah besar dalam aspek metodologi, dan saintis telah mencipta keseluruhan mikroorganisma dengan penghapusan (ketiadaan) beberapa gen yang tidak menyebabkan kematian mereka. Salah satu koleksi sedemikian – mutan penghapusan Escherichia coli – adalah pelupusan Universiti Negeri Moscow.

Para penyelidik mencadangkan bahawa rintangan mungkin disebabkan kerja mana-mana pam-rintangan multidrug yang terdapat di E. coli. Mana-mana pam adalah buruk bagi orang yang dijangkiti kerana ia hanya membuang antibiotik dari sel bakteria, ia tidak mempunyai masa untuk bertindak di atasnya.

Bagaimana pam berfungsi

Tindakan pam boleh digambarkan oleh contoh pam utama rintangan multidrug Escherichia coli – AcrAB-TolC. Pam ini terdiri daripada tiga komponen utama: (1) protein sel membran sel dalaman Acrbyang disebabkan oleh potensi membran boleh memindahkan bahan-bahan melalui membran dalaman (2) protein penyesuai AcrAmenyambung penghantar Acrb dengan (3) saluran pada membran luar Tolc. Mekanisme tepat pam masih tidak dipelajari, tetapi diketahui bahwa bahan yang harus dibuang keluar di luar sel memasuki membran dalam, di mana ia sedang menunggu pengangkut Acrb, mengikat pusat aktif pam dan kemudian dipam keluar dari membran luar bakterinya kerana tenaga gerakan yang akan datang proton.

Terdapat banyak gen yang bertanggungjawab untuk tindakan pam rintangan berbilang ubat di E. coli, dan ia telah memutuskan untuk memulakan analisis dengan produk gen yang membentuk beberapa pam sekaligus – iaitu, protein Tolc.

Protein Tolc – saluran pada membran luar bakteria gram-negatif, ia berfungsi sebagai bahagian luar untuk beberapa pam rintangan multidrug.

Analisis pemotongan mutan (iaitu batang tanpa protein Tolc) menunjukkan bahawa rintangannya menurun sebanyak dua pesanan magnitud dan menjadi tidak dapat dibezakan daripada rintangan bakteria gram-positif dan bakteria gram-negatif yang tidak tahan. Oleh itu, adalah mungkin untuk membuat kesimpulan bahawa rintangan tertunggak Escherichia coli adalah hasil dari kerja salah satu pam tahan multidrug, yang mengandungi protein Tolc. Analisis lebih lanjut mengenai mutan penghapusan untuk protein – komponen pam tahan rintangan pelbagai dadah menunjukkan bahawa hanya pam AcrAB-TolC terlibat dalam pam SkQ1.

Rintangan yang disebabkan oleh kehadiran pam AcrAB-TolC, tidak kelihatan seperti halangan yang tidak dapat diatasi: konjugat antioksidan SkQ1 – juga satu bahan yang unik untuk pam ini, jelas, ia mungkin dapat mencari perencat untuknya.

Bukan hanya merawat, tetapi juga pembaikan

Tetapi untuk dipanggil antibiotik, SkQ1 adalah perlu untuk memenuhi pelbagai kriteria, seperti (1) keupayaan untuk menindas proses-proses penting mikroorganisme dalam kepekatan kecil dan (2) untuk merosakkan atau tidak merosakkan sel-sel manusia dan haiwan. Perbandingan SkQ1 dengan antibiotik yang diketahui – kanamycin, chloramphenicol, ampicillin, ciprofloxacin, vancomycin, dan sebagainya, menunjukkan bahawa SkQ1 bertindak terhadap bakteria sama seperti mereka, atau kepekatan yang lebih rendah. Lebih-lebih lagi, dalam kajian perbandingan SkQ1 pada budaya sel sel manusia Hela Ternyata kepekatan bakteria minimum SkQ1 Ia tidak mempunyai kesan ke atas sel-sel manusia – dan perhatikan sel-sel SkQ1apabila kepekatan konjugasi antioksidan menjadi lebih besar daripada magnitud yang lebih tinggi daripada yang diperlukan untuk tindakan bakteria.

Keabadian Henrietta Lax

Foto: AP

Barisan sel-sel "abadi" Hela mendapat namanya dari wanita hitam Henrietta Lax (Henrietta Lacs). Sel-sel diperolehi daripada kanser leher rahimnya, tanpa pengetahuan atau persetujuannya, pada bulan Februari 1951, oleh George Guy, seorang doktor penyelidikan di Pittsburgh Johns Hopkins University Hospital.Henrietta Lax meninggal pada bulan Oktober tahun yang sama, dan Dr. Guy mengasingkan satu sel khusus dari endothelium rahimnya dan memulakan sel sel dengannya. Dia kemudiannya mendapati bahawa ia adalah satu budaya yang dinamik, dan mula berkongsi dengan para penyelidik di seluruh dunia. Sel-sel yang berasal dari Henrietta Lax membantu manusia dalam mewujudkan vaksin polio, dalam menentukan bilangan kromosom dalam sel manusia (46), dalam kloning pertama sel manusia, dan akhirnya, dalam percubaan dengan persenyawaan in vitro.

Saya harus mengatakan bahawa asal-usul sel-sel George Guy disimpan rahsia – ia menjadi diketahui hanya selepas kematiannya.

Mekanisme tindakan SkQ1 bakteria ternyata sama dengan kesan MNA pada mitokondria, bagaimanapun, kesan keseluruhan pada sel prokariotik dan eukariotik berbeza. Salah satu sebab utama ialah pemisahan spatial proses penjanaan tenaga (tidak termasuk fosforilasi substrat) dan proses pengangkutan bahan ke dalam sel, yang seolah-olah menjadi kelebihan evolusi yang penting yang sering diabaikan apabila mempertimbangkan manfaat bersekongkota prototomokondria dan proto-eukariota.Oleh kerana bakteria menjana tenaga dan pengangkutan diselaraskan pada membran sel, penyebab penurunan yang berpotensi, nampaknya, kedua-dua proses itu berhenti seketika, yang mengakibatkan kematian mikroorganisma. Dalam sel eukariotik, proses pengangkut bahan ke dalam sel dilokalkan pada membran sel, dan tenaga dihasilkan dalam mitokondria, yang membolehkan sel eukariotik dapat bertahan apabila kepekatan MHA adalah mematikan kepada bakteria. Di samping itu, perbezaan potensi membran bakteria dan sel eukariotik berbeza dengan bakteria – dan ini adalah faktor tambahan yang menimbulkan MNA pada membran bakteria.

Memandangkan mekanisme tindakan SkQ1 mengenai bakteria, adalah mustahil untuk dilalui oleh satu lagi ciri unik MNA ini – keupayaan untuk merawat sel-sel eukariotik yang rosak oleh bakteria akibat sifat antioksidan. SkQ1, bertindak sebagai antioksidan, mengurangkan tahap spesies oksigen reaktif berbahaya yang terbentuk semasa keradangan yang disebabkan oleh jangkitan bakteria.

Oleh itu, SkQ1 boleh diiktiraf sebagai antibiotik hibrid yang unik dari spektrum tindakan yang paling luas.Perkembangan antibiotik yang lebih lanjut berdasarkannya mungkin membolehkan kita membalikkan perjalanan perang manusia terhadap mikroba yang lebih canggih.


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: