Jiran buruk merosakkan darah • Vyacheslav Kalinin • Berita sains mengenai "Unsur" • Onkologi, Genetik

Jiran buruk merosakkan darah

Rajah. 1. Di sebelah kiri – mutasi gen Ptpn11 dalam sel darah pada tetikus dan pada manusia, ia menyebabkan JMML, salah satu daripada neoplasias myeloproliferatif (MPN). Betul ungkapan gen mutant Ptpn11 dalam sel stromal (sel stromal) Sel-sel hematopoietik menyebabkan MPN dalam tikus. Sel stroman mutant menghasilkan faktor keradangan, termasuk protein CCL3, yang menyebabkan transformasi ganas sel darah normal, menyebabkan MPN seperti JMML. Perkembangan MPN boleh dihalang dengan menghalang aktiviti CCL3 (Penyekat CCL3). Gambar dari sinopsis yang popular kepada artikel yang sedang dibincangkan diAlam

Terdapat kepercayaan yang kuat bahawa kanser, kemerosotan ganas sel, adalah disebabkan oleh mutasi yang terjadi di dalamnya. Para saintis Amerika telah menunjukkan bahawa ini tidak selalu berlaku. Dalam eksperimen pada tikus, mereka mendapati bahawa leukemia (kanser darah) mungkin berlaku kerana mutasi bukan sahaja dalam sel hematopoietik, tetapi juga dalam lingkungan mikro mereka. Keputusan yang diperoleh amat penting untuk kedua-dua onkologi teori dan, mungkin, untuk amalan klinikal.

Sudah diketahui bahawa mutasi sel-sel stem hematopoietik yang terletak di dalam tulang sumsum tulang merah (sternum, tulang pelvis) dapat menyebabkan sel darah putih yang sangat banyak – leukosit – yang membawa mutasi ini. Akibatnya, kanser darah berkembang – leukemia, atau leukemia.Perbincangan berikut memberi tumpuan kepada satu jenis kanser darah yang terdapat pada kanak-kanak kecil, leukemia myelomonocytic juvenile (lihat Leukemia myelomonocytic Juvenile, JMML). JMML merujuk kepada neoplasia myeloproliferatif (lihat neoplasma Myeloproliferative, MPN), di mana sel mieloid terkumpul. Pada masa ini, leukemia ini dirawat dengan mengeluarkan sel stem hematopoietik yang berpenyakit dengan kemoterapi dan pemindahan sel-sel tersebut dari penderma yang sihat. Tetapi kira-kira separuh daripada kes-kes selepas prosedur sedemikian, penyakit itu berulang.

Adalah diketahui bahawa risiko mengembangkan leukemia, dan terutama JMML, adalah tinggi pada anak-anak dengan anomali turun-temurun yang cukup umum (1: 8,000 bayi baru lahir) – Noonan syndrome. 50% pesakit dengan sindrom Noonan mempunyai mutasi dalam gen Ptpn11yang mengaktifkan salah satu phosphatases protein tyrosine (PTP) – SHP2. Mutasi ini dominan: terdapat mutasi yang cukup dalam satu daripada sepasang gen gen diploid untuk manifestasi penyakit ini. Terdapat juga banyak kes yang tidak turun-temurun, tetapi JMML sporadis. Dalam kes ini, lebih daripada 90% pesakit dalam sel darah menemui mutasi dalam gen yang mengawal laluan isyarat untuk maklumat dalam sel RAS-ERK. Daripada jumlah ini, gen yang sudah diketahui oleh kami amat bermutasi. Ptpn11. Sehingga kini, kerja pada mutasi komunikasi Ptpn11 dengan JMML, ia memberi tumpuan khusus kepada sel-sel hematopoietik dan darah.

Pengarang artikel yang sedang dibincangkan di Alam menjalankan eksperimen pada tikus yang diperkenalkan membina kejuruteraan genetik yang memberikan ekspresi selektif gen Ptpn11 dengan mutasi E76K dalam tisu tertentu. Kesan mutasi yang mengaktifkan produk gen telah disiasat. Ptpn11 dalam jenis sel yang berbeza.

Akibatnya, bukti sebelum ini mengesahkan bahawa ungkapan Ptpn11E76K dalam sel hematopoietik, menyebabkan tikus seperti MPN seperti JMML. Dalam tikus mutan, kompleks ciri-ciri gejala MPN diperhatikan: limpa yang sangat besar, peningkatan jumlah sel darah putih yang ketara, tanda-tanda leukemia dalam sumsum tulang dan dalam tisu dan organ lain.

Tetapi ternyata di hadapan mutasi ini dalam sel-sel stromal (sekeliling sel stem hematopoietik), manifestasi MPN juga diperhatikan pada tikus – walaupun tidak ada mutasi dalam sel-sel hematopoietik dan sel-sel darah (Gambar 2). Mikroenik mutan secara dramatik mempercepatkan pembezaan sel-sel hematopoietik ke dalam bentuk yang matang dan mengakibatkan pengumpulan ganas di dalam darah.

Rajah. 2 Kelebihan saiz MPN dalam saiz (di sebelah kiri) dan jisim (di sebelah kananlimpa pada tikus dengan mutasi Ptpn11E76K dalam sel stromal yang mengelilingi sel stem hematopoietik. A – tikus tanpa mutasi, B – tikus dengan mutasi. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Selain itu, ternyata jika sel stem hematopoietik genetik normal dari lingkungan mikro mutan ditransplantasikan kepada tikus normal, mereka juga membangunkan MPN. Oleh itu, penyebab mikroenak mutan, dalam sel-sel hematopoietik biasa, ada yang lain daripada mutasi Ptpn11E76K pengubahsuaian yang menjadikannya malignan. Apakah perubahan ini dan bagaimana ia memberi kesan kepada laluan isyarat RAS-ERK belum jelas. Mengetahui sifat pengubahsuaian ini boleh membantu memahami mengapa dalam 5-10% kes JMML sifat genetik penyakit itu masih tidak diketahui.

Kajian mekanisme tindakan persekitaran mikro mutan menunjukkan bahawa sel-sel ini merembeskan peningkatan jumlah molekul aktif biologi yang dikaitkan dengan proses keradangan. Molekul-molekul ini boleh berfungsi sebagai biomarker peningkatan risiko JMML pada kanak-kanak. Antaranya, kemuncak CCL3 sangat menarik, pengeluaran yang dipertingkatkan tidak hanya didapati dalam tikus eksperimen, tetapi juga pada kanak-kanak dengan JMML. Pengenalan Ptpn11E76K-Motor antagonis reseptor CCL3, menyekat tindakannya, dibenarkan untuk "menyembuhkan" mereka dari neoplasia. Beratnya limpa menurun (Rajah 3), bilangan sel putih dalam aliran darah menurun, dan bilangan sel mieloid dalam sumsum tulang, limpa, dan dalam aliran darah. Pemerhatian ini sangat berharga. Mungkin penggunaan perencat itu akan melambatkan perkembangan JMML pada pesakit, melepaskan mereka daripada keperluan transplantasi sel hematopoietik batang.

Rajah. 3 Tikus berusia enam tujuh bulan di mana gen itu dinyatakan dalam stroma sel hematopoietik Ptpn11E76K, selama 23 hari, antagonis CCL3 ditadbir (B). Menunjukkan penurunan saiz limpa (di sebelah kiri) dan jisimnya (di sebelah kanan) berbanding dengan "tidak dirawat" tikus (A). Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Oleh itu, kajian-kajian yang dijalankan membuktikan fakta yang paling penting: mutasi dalam lingkungan mikro sel-sel hematopoietik sum-sum tulang boleh menyebabkan leukemia. Keputusan yang diperoleh membuka prospek luas untuk penyelidikan lanjut. Sebagai contoh, dalam sindrom Noonan, pelbagai mutasi dalam gen diketahui. Ptpn11, serta mutasi dalam beberapa gen lain. Adalah perlu untuk menentukan sejauh mana mutasi Ptpn11 dan mutasi gen-gen lain dalam sel-sel mikrobiologi sum-sum tulang boleh dikaitkan dengan klinik JMML.

Hasil karya saintis Amerika dapat mempengaruhi kemajuan dalam berbagai bidang onkologi. Ia menjadi semakin jelas bahawa interaksi sel-sel kanser dan lingkungan mikro mereka sangat mempengaruhi perkembangan kanser (bukan hanya leukemia) dan tindak balasnya terhadap terapi. Adalah diketahui bahawa proses keradangan boleh menyebabkan kanser dan menyumbang kepada perkembangannya. Dalam tumor kanser, kesan utama keradangan berkaitan tumor adalah penindasan tindak balas imun anti-kanser. Oleh itu, adalah menarik untuk mengetahui betapa berkesan dalam kes tetikus JMML, penindasan tindakan CCL3 – terapi anti-radang – mendorong atau meningkatkan tindak balas imun anti-leukemia.

Sumber: Lei Dong, Wen-Mei Yu, Hong Zheng, Mignon L. Loh, Silvia T. Bunting, Melinda Pauly, Gang Huang, Muxiang Zhou, Hal E. Broxmeyer, David T. Scadden, Cheng-Kui Qu. Kesan Leukaemogenik Ptpn11 mengaktifkan mutasi dalam mikroen sel sel stem // Alam. 2016. V. 539. P. 304-308.

Lihat juga:
Gordon Chan, Benjamin G. Neel. Kanser: Jiran buruk menyebabkan darah buruk // Alam. 2016. V. 539. P. 173-175. (Sinopsis popular kepada artikel yang dibincangkan.)

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: