Jam terkecil

Jam terkecil

Elena Kleshchenko
"Kimia dan Kehidupan" №11, 2017

Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan 2017 dianugerahkan kepada Jeffrey Hall, Michael Rozbach (Brandene University, Boston) dan Michael Young (Rockefeller University, New York) untuk menemui mekanisme molekul yang mengawal irama sirkadian.

Sekiranya pernah di galaksi jauh gila Aliens akan ditangkap oleh keheningan duniawi, bangga tidak akan menolongnya. Peranti tubuhnya akan memberikan maklumat terperinci musuh tentang planet rumahnya. Dan bukan hanya tentang suasana yang kaya oksigen, lautan air dan biota berasaskan karbon, tetapi juga mengenai tempoh orbit planet ini.

Irama sirkadian – secara harfiah "hampir setiap hari" – membantu makhluk hidup untuk menyegerakkan dengan putaran Bumi, menjadi aktif pada waktu siang dan tidur dalam gelap (atau sebaliknya, jika makhluk itu adalah malam). Orang pemahaman telah lama menyedari bahawa irama ini ditentukan bukan sahaja oleh perubahan pencahayaan. Mimosa dalam pengalaman terkenal Jean-Jacques Dort de Meran (1729) meluruskan dan meremas daun-daun di dalam bilik gelap, di mana cahaya tidak menembusi. Eksperimen serupa kemudian diulangi oleh ramaiSebagai contoh, pada permulaan abad ke-20, ahli fisiologi tumbuhan Jerman, Erwin Bunning melekatkan daun-daun kacang budak ke kymograph dan mencatatkan pergerakan mereka pada hari biasa dan malam dan dengan pencahayaan berterusan. Haiwan-haiwan itu juga menunjukkan irama harian, dan orang-orang yang, dalam rangka percubaan yang sama, tinggal lama dalam sebuah gua atau di dalam bilik tertutup, tertidur dan terbangun dalam irama yang cukup dekat dengan jam 24 jam (walaupun ada yang mengatasi hari bumi, sementara yang lain sedikit di belakangnya). Ini bermakna bahawa kedua-dua tumbuhan dan haiwan mempunyai penjana irama dalaman. Selepas revolusi DNA dalam biologi, adalah wajar untuk mengatakan: "mencari gen".

Kami memberitahu sejarah gen ini sekurang-kurangnya dua kali (lihat Kimia dan Kehidupan, No. 2, 2000; No. 6, 2011). Tetapi mekanisme jam sel hidup sangat indah sehingga anda dapat memberitahu yang ketiga, alasan yang baik adalah.

Kajian asas pertama yang penting dilakukan selepas penemuan heliks ganda. Pada tahun 60-an – awal 70-an, Seymour Benzer mempelajari genetik tingkah laku Drosophila di Caltech. Pada masa itu, tidak semua orang mengakui bahawa tingkah laku haiwan dapat ditentukan dengan tegas oleh gen individu.Walau bagaimanapun, Benzer percaya bahawa elemen tingkah laku yang paling mudah mungkin adalah sifat fenotip yang sama, bergantung kepada genotip, seperti warna mata atau badan Drosophila. (Dan jika dia tidak meninggal pada tahun 2007, dia boleh menjadi antara pemenang.) Dia menggunakan kaedah mutagenesis kimia untuk mendapatkan lalat buah dengan malfunctions irama sirkadian. Ia adalah mungkin untuk mencari tiga baris tersebut: kitaran harian dikurangkan kepada 19 jam, yang lain dipanjangkan hingga 28 jam, aktiviti harian ketiga berubah secara rawak, dan bahkan dari pupae lalat ini tidak menetas pada waktu tertentu, seperti biasa, tetapi ketika mengerikan. Ronald Konopka, salah seorang pelajar Benzer, meneroka garis-garis ini, mendapati bahawa gen mutant di ketiga-tiga ini disetempat pada kromosom X (PNAS USA, 1971, 68, 2112-2116). Gen dipanggil tempohatau per. Benzer dan Konopka mencadangkan (dan, seperti yang ternyata kemudian, mereka betul) bahawa terdapat mutasi yang tidak masuk akal dalam gen untuk lalat arrhythmic, dan mutasi dalam dua baris lain entah bagaimana mengubah sifatnya.

Gen-galur sirkadian di Drosophila dan produk mereka

Gen tempoh Michael Rozbash dan Jeffrey Hall telah diklon dan dijujukan pada tahun 1984 di Brandeis University dan Michael Young di Rockefeller University (PNAS USA, 1984, 81, 2142-2146; Alam, 1984, 312, 752-754; Sel, 1984, 38, 701-710; Sel1984, 39, 369-376).Protein yang dikodkan oleh gen ini dipanggil PER. Ia tetap memahami bagaimana ia berfungsi. Pada kesempatan ini, terdapat beberapa hipotesis spekulatif yang lebih atau kurang, sehingga pemerhatian penting berikut dibuat di makmal Hall dan Rozbash (mereka dimungkinkan oleh penampilan antibodi ke PER). Ternyata kepekatan protein ini dalam sel-sel saraf Drosophila berbeza-beza sepanjang hari sepanjang sinusoid, dengan puncak pada waktu malam. Kepekatan RNA messenger (mRNA) berubah dengan cara yang sama. per, dan ia mencapai puncak beberapa jam lebih awal daripada kepekatan protein. Dalam mutan arrhythmic, kepekatan mRNA tidak berubah, tetapi penambahan protein jenis liar menyebabkan ekspresinya. Semua ini mencadangkan beberapa mekanisme maklum balas. Dan kemudian ternyata PER adalah protein nuklear dan bergerak dari sitoplasma ke nukleus. Ini mencadangkan bahawa ia boleh menjadi pengatur transkripsi (transkripsi, iaitu, sintesis mRNA, berlaku dalam nukleus).

Pada tahun 90an, kumpulan Young mendapati gen tiada masaatau pasukan. Kepekatan mRNAnya juga menggambarkan sinusoid dengan tempoh 24 jam, dan produk – protein TIM – dikaitkan dengan PER, dengan itu menyekat pemusnahannya dan memudahkan penyerahannya kepada nukleus. Drosophila didapati dengan mutasi dalam gen pasukan – mereka telah melanggar ekspresi kitaran perdan sebaliknya adalah benar: mutan per melanggar pernyataan kitaran pasukan.

Kemudian peserta lain dari proses ini telah ditemui – gen jam dan kitaran (Kumpulan Rozbash, bagaimanapun, gen jam Joseph Takahashi dari Institut Perubatan Howard Hughes yang pertama kali menemui tikus. Produk-produk gen CLK dan CYC ini berinteraksi antara satu sama lain, dan kemudian duduk di promotor gen pasukan dan per dan termasuk transkripsi mereka. Apabila protein PER dan TIM menjadi berlimpah, PER: Dim diminum TIM mematikan sintesis mRNA daripada gen. jam dan kitaran, dengan itu protein CLK dan CYC, dan dengan itu, akhirnya mRNA mereka sendiri. Kepekatan PER dan TIM, yang telah berkembang sepanjang masa sehingga puncak malam, mula jatuh, akhirnya "beralih" – PER: Dimer TIM hilang dan diaktifkan lagi jam dan kitaransupaya produk mereka menghidupkan semula gen pasukan dan per, – kitaran harian dihidupkan semula. Mekanisme pengawalseliaan ini disebut "gelung maklum balas translasi transkriptional" (Gelombang Maklumbalas Terjemahan Transkripsi, TTFL).

Protein lain memberikan penurunan dalam kepekatan PER dan TIM selepas puncaknya. Produk gen doubletime (DBT), yang menemui Young dengan rakan-rakan, adalah enzim kinase; ia adalah fosforatorium PER, iaitu, ia melekatkan kumpulan fosfat ke dalamnya dan dengan itu mempercepatkan kemerosotannya. Dan produk gen cryptochrome, yang dibuka oleh kumpulan Rozbash, protein CRY, bertanggungjawab untuk menetapkan jam biologi di bawah matahari. Cryptochromes adalah flavoprotein (iaitu protein yang mengandungi derivatif riboflavin asid nukleik) yang sensitif terhadap cahaya biru. Protein CRY diaktifkan oleh cahaya, berinteraksi dengan TIM dan memulakan degradasi. Dan sejak TIM menstabilkan dan "rakan" – protein PER, pereputan juga dipercepatkan. Organisme yang mengantuk, diterangi matahari, melalui deria CRY bahawa sudah waktunya bangun, apa pun yang boleh dikatakan.

Ini bukan semua gen pada jam biologi, tetapi pegas atau pendulum mereka adalah bahagian utama yang memberikan ayunan, iaitu, ayunan berkala. Mekanisme yang diterangkan di atas, seperti yang ternyata, adalah sangat konservatif, gen yang serupa dan gelung maklum balas telah dijumpai di banyak organisma yang lebih tinggi, termasuk manusia. "Watch" gen mamalia dan Drosophila homologous, sementara dalam tumbuhan gen berbeza, tetapi mereka berinteraksi mengikut prinsip yang sama. Pengecualian kepada peraturan umum adalah cyanobacteria: pengayun circadian mereka tidak bergantung pada transkripsi, tetapi pada fosforilasi protein. Menariknya, dalam eritrosit manusia (eritrosit matang kekurangan nukleus dan DNA,mereka kadang-kadang kasar disebut "beg hemoglobin", masing-masing, tidak ada transkripsi di dalamnya) terdapat sistem ayunan berdasarkan kitaran redoks peroxiredoxin, enzim antioksidan. Dan kitaran ini juga dikawal oleh isyarat luaran, seperti suhu.

Jangan lupa tentang peraturan di peringkat tertinggi. Drosophila adalah kecil, dan seseorang dari dalam oleh matahari tidak terlalu terang; "Saya fikir: di dalamnya hitam." Jam utama dalam mamalia berada dalam nukleus supraschiasmatic (SCN) dari hipotalamus. Retina mata menghantar maklumat SCN tentang pencahayaan, menyegerakkan jam neuronnya dengan matahari. Dan pada perintah SCN, jam seluruh organisma dikawal melalui faktor humoral (setiap orang telah mendengar mengenai hormon melatonin) dan sistem saraf perifer. Menurut ungkapan kiasan Carlos Ibáñez, profesor di Institut Karolinska, penulis kisah sains popular tentang penemuan Hall, Rozbash dan Young, yang diposting di laman web Nobel, "sistem sirkadian haiwan itu lebih mirip dengan kedai jam tangan daripada jam tangan tunggal." Jika anda boleh membayangkan sebuah kedai di mana setiap pagi waktu di semua jam tangan diletakkan pada satu, yang paling tepat, tetapi banyak jam tangan juga dibawa secara individu …

Memang ada bukti bahawa jam periferal dapat menyesuaikan masa mereka mengikut faktor luaran, seperti aktiviti fizikal, suhu udara, atau kuasa. (Dan apabila nenek menyapu cucunya pada musim sejuk ke sekolah dan memberinya sebiji epal "untuk bangun" – ini bukan kepuasan diri, tetapi pemahaman yang mendalam tentang fisiologi manusia.) Jam periferal pula mengatur metabolisme lemak dan glukosa, pelepasan hormon, dan isyarat-isyarat ini SCN. Watch Circadian mempengaruhi tingkah laku kita, dan dengan mengawal tingkah laku kita, kita membantu diri kita untuk bersorak atau tertidur … Secara umumnya, persepsi masa kita terletak pada banyak gelung maklum balas.

Perubahan harian dalam fisiologi manusia

Boleh mutasi dalam gen jam menjadikan kita burung hantu atau larkat? Mereka boleh, tetapi kes sedemikian seolah-olah berlaku lebih kerap daripada kebiasaan satu rejim atau yang lain, yang dicipta oleh pembiakan atau kecerobohan. Dijelaskan, sebagai contoh, sindrom tidur awal keluarga – sindrom fasa tidur maju (ASPS). Orang seperti itu tidur sebelum gelap dan bangun selepas gelap. Sindrom ini adalah keturunan, dan ia boleh disebabkan oleh mutasi dalam gen. hPer2 (Sains2001, 291, 1040-1043; surat h dalam nama gen berasal dari manusia).Sindrom tidur lewat keluarga, Sindrom tidur fasa tertangguh (DSPS), apabila "burung hantu" yang semula tertidur pada pukul tiga pagi dan tidak boleh bangun pada waktu pagi, dikaitkan dengan gen hPer3dan sekarang dengan Cry1, yang sekali lagi menunjukkan kumpulan Young (Sel, 2017, 169, 203-215.e213). Bahkan gen BHLHE41, juga dikenali sebagai DEC2, dijumpai, satu mutasi titik yang menghubungkan dengan fenotip tidur pendek. Orang dan tikus – pembawa seperti mutasi – memerlukan sedikit masa untuk tidur.

Berhubung dengan hubungan antara jam biologi dan kesihatan – mereka berbeza. Gangguan irama circadian menyebabkan bukan sahaja gangguan tidur (yang jelas), tetapi juga kemurungan, gangguan bipolar, dan gangguan ingatan. Gaya hidup kronik yang tidak sepadan dengan jam dalaman kita boleh membawa kepada penyakit yang serius, termasuk kanser, gangguan metabolik dan penyakit neurodegenerative. Dianggarkan bahawa kajian-kajian mengenai gen circadian akan membantu orang-orang moden untuk mencari lebih banyak "pemutar skru" yang lebih halus untuk menonton kami daripada melatonin, benzodiazepin dan kafein dalam semua bentuk, dan belajar untuk harmoni menggabungkan kerja dengan masa lapang.

Semua tidur yang baik!


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: