Peptida influenza virus inhibitors telah dikembangkan • Arkady Kuramshin • Berita Sains mengenai "Unsur" • Virologi, Perubatan, Biologi Molekul

Inhibitor peptida terhadap virus influenza yang dikembangkan

Rajah. 1. Perbandingan interaksi antibodi FI6v3 manusia yang telah dikaji dan peptida yang dikembangkan dengan zarah virus influenza. Gabungan molekul menunjukkan persamaan dan perbezaan bagaimana antibodi (lilac) dan peptida disintesis (kuning) mengikat kepada penerima hemagglutinin virus H1 (A) dan H3 (B). Kedua-dua jenis reseptor ciri-ciri pelbagai strain virus mengikat antibodi dan peptida sintetik dengan mengorbankan residu asid amino tryptophan (Trp21), kedudukannya dalam struktur utama hemmagglutinin H1 dan H3 adalah sama. Gambar dari artikel dibincangkan diSains

Pasukan penyelidik antarabangsa dari Amerika Syarikat, Belgium dan Belanda membangunkan peptida tiruan yang mampu meneutralkan pelbagai jenis virus influenza, termasuk ketegangan H1N1, yang mengakibatkan pandemik 2009 dan strain H5N1 influenza unggas yang sangat patogenik. Peptida ini boleh menjadi senjata baru dalam perjuangan manusia dengan selesema, hanya wabak bermusim yang, menurut Pertubuhan Kesihatan Sedunia, setiap tahunnya membawa kepada 3-5 juta kes penyakit serius dan kemasukan ke hospital dan 250,000-500,000 kematian di seluruh dunia.

Kaedah rawatan semasa influenza adalah berdasarkan kepada kesankedua-dua protein virus adalah saluran M2 dan neuraminidase (NA). Kedua-dua protein ini penting untuk organisasi normal kitaran hidup virus. Saluran protein M2 terlibat dalam peringkat awal dan akhir replikasi virus, dan neuraminidase terlibat dalam pembebasan generasi keturunan virion. Tetapi mutasi virus influenza mengetuai (dan telah memimpin) kepada kemunculan strain yang tahan, terhadap mana-mana ubat antiviral yang sedia ada (malah yang paling berkesan ubat-ubatan yang sedia ada – oseltamivir) tidak berkesan. Keadaan ini membawa kepada keperluan untuk membangunkan cara baru untuk memerangi virus influenza. Dianggap bahawa strategi berdasarkan penggunaan ubat-ubatan yang sasaran molekulnya adalah hemagglutinin (HA) protein virus influenza mungkin lebih efektif.

Hemagglutinin adalah protein permukaan virus influenza yang menyediakan keupayaan virus untuk melekat pada sel yang dijangkiti. Ada kemungkinan bahawa ketidakupayaan virus untuk menceroboh sel host akan mengurangkan kemungkinan virus mutan yang tahan terhadap ubat antivirus: virus boleh melipatgandakan hanya dengan paras paras sel, dan virus yang tidak masuk sel hidup tidak akan dapat menghasilkan semula dirinya.

Jangkitan virus influenza bermula dengan hakikat bahawa hemagglutinin mengikat kepada permukaan sel-sel tuan rumah. haemagglutinin Viral adalah Glikoprotein (a kompleks protein di mana litar yang terdiri daripada sisa-sisa asid amino dikaitkan moiety karbohidrat). Selepas hubungan dengan hemagglutinin sel perubahan struktur spatial, berkesan menembusi membran sel, yang seterusnya memastikan penembusan virus ke dalam sel, di mana ia bermula kitaran pembiakan yang

Dalam 2010-an awal dalam kajian ketegangan amat patogenik virus influenza H1N1, pandemik 2009, protein antibodi manusia telah diasingkan dan dikaji, keupayaan untuk mengganggu fungsi hemagglutinin virus, yang telah ditetapkan FI6v3 (D. Corti et al., 2011. Meneutralkan antibodi dipilih daripada Sel Plasma yang mengikat kepada Kumpulan 1 dan Kumpulan 2 Influenza A Hemagglutinins) dan CR9114 (C. Dreyfus et al., 2012. sangat dipelihara perlindungan epitopes mengenai Influenza B Virus). Yang diperoleh semasa siasatan sifat-sifat ini maklumat antibodi tentang mengikat mereka untuk hemagglutinin dibenarkan reka bentuk struktur biokimia peptida sintetik yang sepatutnya untuk memukul sasaran molekul sama pada struktur protein, menghalang penggandaan virus.Harus diingat bahawa reka bentuk peptida adalah hampir yang paling penting dan sukar sebahagian daripada kerja. Hakikatnya, walaupun para saintis mempunyai model peranan dalam bentuk antibodi manusia, mereka tidak dapat menyalin serpihan yang perlu: fungsi protein yang kompleks ditentukan oleh struktur tersiernya dan bahkan perubahan kecil dalam komposisi residu asid amino dapat menyebabkan protein akan berubah bentuk dan menjadi tidak berkesan. Apa yang perlu dikatakan mengenai mereka bentuk peptida pendek dari awal yang akan mengulang bentuk dan sebahagian daripada fungsi protein ini.

Rajah. 2 Motif umum struktur peptida kitaran yang disintesis. Rantaian peptida terdiri daripada asid amino proteinogenik – leucine (L), asid glutamat (E), tirosin (Y), fenilalanin (F), tryptophan (W), serine (S), serta asid amino yang bukan sebahagian daripada molekul protein: ornitin (asid diaminovalenik, Orn) dan β-alanine (XD), R – Sisa alkil. Hitam rantai bertanda yang terdiri daripada asid amino proteinogenik, hijau dan merah – segmen rantaian peptida siklik yang disintesis, yang tidak tipikal untuk rantaian peptida biasa.Peptida siklik mengikat hemagglutinin virus influenza terutamanya dengan mengorbankan sisa fenilalanin. Gambar dari artikel dibincangkan di Sains

Sejumlah struktur yang dirancang telah disintesis, dan selepas menentukan struktur ruang dan ujian untuk pengikatan virus, para penyelidik memberi tumpuan kepada empat peptida siklus (tertutup litar, Rajah 2), masing-masing mempunyai ciri-ciri yang mencadangkan penggunaan potensialnya sebagai penyekat fungsi virus. Empat peptida yang dipilih menunjukkan pengikatan kuat kepada hemagglutinin dari pelbagai jenis virus influenza A. Peptida sintetik, seperti antibodi manusia, dalam imej dan rupa yang diciptakan, mengikat kepada tryptophan residu asid amino dalam struktur hemagglutinin virus. Perlu diperhatikan bahawa struktur tapak di mana serpihan tryptophan ini terletak secara praktikal tidak berbeza dengan strain influenza yang berbeza, kerana ia adalah laman web ini yang memainkan peranan penting dalam penembusan virus melalui membran sel tuan rumah.

Kesemua eksperimen ini dijalankan secara in vitro: para saintis mengamati budaya sel manusia tanpa ketiadaan peptida dan apabila ia ditambah.Peptida menunjukkan keupayaan untuk menghalang keupayaan infeksi virus selesema A yang paling biasa, termasuk H5N1, virus influenza avian influenza yang sangat patogen dan H1N1, ketegangan influenza yang menyebabkan pandemik 2009-10.

Kelebihan utama peptida yang dikembangkan semasa kajian berbanding dengan antibodi yang telah menjadi bagi mereka dan persamaannya terletak pada saiz yang jauh lebih kecil. Ini memastikan kos pengeluaran yang rendah berbanding dengan antibodi, dan akan menjadikan penyerapan dadah lebih berkesan dengan lisan dan suntikan. Dalam usaha untuk menghasilkan peptida yang disintesis, tahan terhadap tindakan enzim yang mampu mempercepat pembelahan hidrolisis bahan-bahan dengan struktur yang sama dalam darah, residu β-alanine dan asamin di asovalik (ornithine) – asid amino yang tidak dikodkan semasa sintesis rantai protein pada ribosom – diperkenalkan ke dalamnya. Struktur siklus peptida yang disintesis, kekurangan karakteristik untuk molekul protein linear dan bercabang C- dan N-terminus juga menyumbang kepada penentangan terhadap hidrolisis.

Eksperimen telah menunjukkan bahawa sekurang-kurangnya salah satu daripada peptida baru tidak dimusnahkan dalam plasma darah tetikus atau manusia dalam masa beberapa jam.Ini menunjukkan bahawa kestabilan peptida baru adalah setanding dengan kestabilan dadah. Dan ia adalah perlu untuk menjalankan ujian lagi ubat-ubatan baru tidak lagi haiwan "in vitro" dan dalam makmal.

Sumber: Rameshwar U. Kadam, Jarek Juraszek, Boerries Brandenburg, Christophe Buyck, Wim BG Schepens, Bart Kesteleyn, Bart Stoops, Rob Vreeken, Jan Vermond, Wouter Goutier, Chan Tang, Ronald Vogels, Robert HE Friesen, Jaap Goudsmit, Maria JP van Dongen , Ian A. Wilson. Kuat inhibitors fusion peptidic virus influenza // Sains. 2017. DOI: 10,1126 / science.aan0516.

Arkady Kuramshin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: