Ia menjadi jelas bagaimana keadaan penderaan kerongkong timbul - sindrom Barrett • Vyacheslav Kalinin • Berita sains mengenai "Unsur" • Onkologi, Genetik

Ia menjadi jelas bagaimana keadaan penderaan esofagus timbul – sindrom Barrett

Rajah. 1. Perwakilan skematik epitelium di persimpangan esofagus (Esofagus) dan perut (Perut), di mana sel-sel epitel dari pelbagai jenis didapati. Epitel peralihan (Epiteli peralihan) dibentuk oleh lapisan basal (Lapisan asas) dan luminal (lapisan lumina), yang dicirikan oleh pelbagai tahap ungkapan tiga penanda protein (p63, KRT5 dan KRT7). Reflux yang disebabkan oleh asid hempedu, atau pelanggaran ungkapan beberapa gen, boleh menyebabkan epitelium kawasan sempadan menjadi epitelium usus seperti anomali – dengan inklusi sel goblet, dan struktur berkembang yang dipanggil bentuk esofagus esofagus Barrett. Gambar dari sinopsis yang popular kepada artikel yang dibincangkan

Para saintis dapat memahami mekanisme terjadinya keadaan pramatang di persimpangan esophagus dan perut – sindrom Barrett. Mereka dapat mencirikan secara terperinci epitel di kawasan sempadan ini dan dalam tikus makmal menunjukkan bahawa sel-sel basal dengan satu set penanda tertentu boleh menjadi prekursor pada tisu, seperti tisu usus, yang menggantikan epitelum normal di kawasan ini. Sel-sel dengan sifat-sifat yang serupa dijumpai di sempadan esophagus dan perut dan diOleh itu, kajian ini akan membantu meningkatkan kaedah diagnosis awal dan rawatan kanser.

Adalah diketahui bahawa lebih cepat ia didiagnosis dan mula merawat kanser, lebih mudah rawatan itu sendiri dapat dan semakin tinggi kemungkinan pemulihan. Bagi sesetengah jenis kanser, keadaan yang dipanggil precancerous telah dikenalpasti – perubahan tisu yang tidak membahayakan diri mereka sendiri, tetapi meningkatkan kemungkinan kanser berkembang di dalam tisu-tisu ini. Negeri-negeri sedemikian dikenal setakat ini untuk bilangan kanser yang agak kecil. Oleh itu, dalam satu tangan, adalah perlu untuk cuba memperluaskan senarai koresponden antara tumor ganas dan keadaan pramatang, dan sebaliknya, untuk memperjelas mekanisme untuk terjadinya syarat-syarat ini untuk meningkatkan keberkesanan pencegahan kanser.

Salah satu jenis keadaan pramatang adalah metaplasia, di mana sel-sel satu jenis digantikan oleh sel-sel yang lain (biasanya boleh diterbalikkan). Metaplasias sering berlaku di sempadan antara pelbagai jenis epitel dan boleh dalam keadaan seperti menghasilkan karsinoma – tumor malignan pada sel epitelium.Epitel adalah tisu lapisan permukaan badan (iaitu, kira-kira bercakap, kulit), rongga dalaman dan membran mukus organ-organ. Dalam perubatan Rusia, terdapat dua jenis utama epitel – epitelium squamous stratified (kulit, membran mukus, kerongkong) dan epitelium silinder tunggal (perut, usus). Epitelium terutamanya dibezakan lapisan organ yang mengalami peregangan yang teruk (contohnya, dalam sistem kencing), peralihan yang dipanggil. Perubatan Barat telah menggunakan klasifikasi epitel yang lebih terperinci (lihat Epitelium).

Metaplasia yang paling biasa dan aktif dikaji ialah esophagus Barrett (sindrom Barrett). Ini adalah komplikasi yang berbahaya bagi penyakit refluks – membuang kandungan perut ke dalam esofagus, di mana epitelium squamous multilayered di esophagus adalah normal di kawasan perbatasan esofagus dan perut digantikan dengan silinder (ciri perut) yang diselang seli ganja – "kelenjar uniselular" yang mengeluarkan pelembab lendir (lihat rajah 1). Kekerapan kejadian sindrom dalam refluks ialah 10%, dan di seluruh penduduk – 1%.Sejak 40 tahun yang lalu, kejadian esofagus Barrett telah meningkat hampir 8 kali. Ia dianggap sebagai keadaan pramatang, kerana adenokarsinoma yang sangat maut di bahagian bawah esofagus berlaku dengannya 10 kali lebih kerap daripada dalam esophagus normal.

Walaupun ia telah dikaji secara aktif sejak penerangan tentang sindrom Barrett pada tahun 1950, proses utama perkembangannya masih tidak diketahui: bagaimana penggantian epitel squamous dengan silinder (metaplasia) berlaku? dari mana sel-sel adalah epitel silinder yang baru terbentuk daripada kerongkong? Bagaimanakah transformasi seterusnya menjadi neoplasma malignan?

Untuk menjelaskan metaplasia, lima teori utama dicadangkan (mereka secara skematik ditunjukkan dalam Rajah 2):
1) penukaran langsung epitelium skuamosa menjadi silindris adalah mungkin – kerosakan boleh menyebabkan transformasi satu jenis tisu kepada yang lain (Rajah 2a);
2) prekursor epitel silinder adalah sel stem yang beredar di dalam aliran darah, dapat membezakan ke dalam epitel silinder (Rajah 2, b);
3) prekursor epitel silinder adalah sel-sel kelenjar submucous (mukosa), diletakkan di bawah epitelium rata (Rajah 2, c);
4) pengembangan ke kawasan sempadan sel-sel epitel silinder perut adalah mungkin (Rajah 2, d);
5) prekursor epitel silinder adalah sel-sel embrio sisa setempat berhampiran rantau sempadan (Rajah 2, e).

Rajah. 2 Hipotesis terjadinya esophagus Barrett, yang dicadangkan lebih awal. a – sebelum pembezaan epitelium rata esofagus; b – pembezaan sel stem sumsum tulang yang beredar dalam darah; c – pengembangan sel-sel kelenjar mukosa esofagus dan transformasi mereka ke dalam epitel Barrett; d – transformasi sel stem pada kelenjar mukus; e – pengembangan dan pembezaan sel-sel embrionon sisa dorman di kawasan sempadan esofagus / perut. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Tetapi tiada teori-teori ini telah menerima pengesahan eksperimen yang ketat. Dan tidak ada penjelasan yang dimasukkan ke dalam sel-sel kista ciri usus (dan bukan esofagus atau perut).

Pasukan saintis yang besar dari Pusat Perubatan di Columbia University dan institusi penyelidikan lain di Amerika Syarikat dan China menjalankan analisis perbandingan karakteristik ekspresi gen epitel. Mereka menunjukkan bahawa pada tikus, epitelium sempadan, yang terdiri daripada sel basal dan luminal (menghadapi sel-sel esofagus), dicirikan oleh ekspresi yang berbeza dari tiga penanda dalam sel-sel ini.Dua sitokatin, Krt5 dan Krt7, serta faktor peraturan transkripsi p63, dinyatakan dalam sel basal. Dalam sel lapisan luminal, hanya Krt7 dinyatakan. Ini membezakan kawasan sempadan dari kawasan hulu esofagus, di mana tidak ada ungkapan Krt7 sama ada dalam sel basal atau di epitel rata (Rajah 1). Dalam epitel perut, tiada penanda dinyatakan.

Rajah. 3 Skema anastomosis antara duodenum dan tikus tetes, mengakibatkan asid hempedu (anak panah merah) masukkan esofagus. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Dalam siri eksperimen berikutnya, penulis melakukan operasi pembedahan nipis pada tikus dan membuat anastomosis antara esofagus dan duodenum (Rajah 3). Akibatnya, asid hempedu memasuki esofagus, yang membolehkan meniru refluks.

18 minggu selepas operasi, tindakan asid hempedu di rantau sempadan membawa kepada pembentukan sel esophagus Barrett, di mana penanda CDX2 ciri telah dinyatakan, dan sel goblet muncul di rantau ini. Perlu diperhatikan bahawa di bahagian hulu esofagus sel-sel tersebut tidak dipatuhi, walaupun pada hakikatnya ia juga terdedah kepada asid hempedu.

Para saintis memutuskan untuk menolak kemungkinan penggantian epitelium di kawasan sempit kerongkong dengan memindahkan sel-sel tisu bersebelahan. Untuk melakukan ini, menggunakan kaedah kejuruteraan genetik, mereka memperoleh tikus di mana ungkapan gen Krt7 dalam sel epitelium kawasan sempadan dikaitkan dengan pernyataan protein pendarfluor merah Tomato. Eksperimen telah menunjukkan bahawa sel epitelium esofagus Barrett dinyatakan dalam Tomatoitu Krt7. Dan seperti yang telah disebutkan, gen itu Krt7 dinyatakan dalam epitelium kawasan sempadan, tetapi tidak dinyatakan dalam esofagus yang terletak di atas dan di perut. Akibatnya, sel-sel epitel silinder dari esophagus Barrett berasal secara eksklusif dari sel-sel basal di kawasan sempadan (Rajah 4).

Rajah. 4 Prekursor sel basal (mengekspresikan gen p63 dan KRT7) dan sel-sel luminal (KRT7+a) epitelium kawasan sempadan esofagus / perut pada tikus. Epitelium berskal – epitelium rata esofagus. Epitel peralihan – epitelium kawasan sempadan esofagus. Cardia – perut. Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Kesimpulannya, para penulis memutuskan untuk melihat bagaimana struktur wilayah sempadan antara esofagus dan perutnya berada pada manusia dan pada tikus.Mereka menganalisis ungkapan penanda epitel manusia dan menunjukkan persamaan mereka dengan tetikus. Di rantau ini, sel-sel basal dengan ekspresi gen p63, KRT5 dan KRT7 ditemui pada manusia, serta sel-sel luminal di mana KRT7 dinyatakan, tetapi tidak ada ungkapan gen p63. Dalam sel basal yang tergolong dalam kerongkong yang terletak di atas, KRT7 tidak dinyatakan (Rajah 5).

Rajah. 5 Di kawasan perbatasan esofagus dan perut seseorang, epitel peralihan tertentu disetempat, yang tumbuh semasa esofagus Barrett. a – imej mikroskopik dari prekursor sel basal (ditandakan anak panah) dan sel epitelium luminal, berwarna dengan hematoxylin dan eosin. Panjang skala – 50 mikron. b – sel epitelium basal di rantau sempadan menyatakan gen p63, KRT5 dan KRT7 (produk ekspresi ditandakan segi tiga). Sel basal epitelium skop esofagus tidak menyatakan KRT7 (ditandakan anak panah). Pewarnaan imunohistologi dengan pelbagai pewarna neon. Panjang skala – 50 mikron. c – skema struktur epitel kawasan sempadan esophagus / perut manusia, seperti pada rajah. 4Gambar dari artikel dibincangkan di Alam

Menggunakan cytometry aliran, dua jenis sel basal dari esofagus manusia dipisahkan (dengan p63+KRT7 dan p63+KRT7+). Daripada sel-sel ini dalam vitro tiga dimensi budaya organoid telah diperoleh dan ternyata bahawa organoid diperolehi dari p63-jenis sel+KRT7+ dan berasal dari kawasan perbatasan esofagus, dapat membentuk sel epitel seperti epitel usus. Organoid berasal dari sel p63+KRT7, diambil dari kawasan yang terletak di atas, tidak memiliki harta tersebut.

Oleh itu, para saintis mampu mencirikan epitelium kawasan sempadan antara kerongkong dan perut pada model tikus makmal, yang menimbulkan keadaan pramatang – esofagus Barrett, dan juga mengesahkan bahawa semuanya adalah serupa pada manusia. Ternyata epitel ini lebih sensitif terhadap faktor-faktor yang merosakkan daripada epitel yang terletak di atas kawasan esofagus atau epitel perut. Hasil yang diperoleh adalah paling konsisten dengan hipotesis yang dicadangkan sebelum ini mengenai asal-usul esofagus Barrett tentang transformasi langsung tisu epitel di kawasan sempadan: ia telah menunjukkan bahawa sel-sel basal epitel sempit mungkin prekursor epitel seperti usus, yang juga termasuk sel goblet.

Pada masa yang sama, penanda genetik sel epitel di zon sempadan, seperti yang dikenal pasti semasa kajian itu tidak dapat menjadi punca pembentukan kerongkongan Barrett dan perkembangan kanser. Dalam hal ini, kemungkinan besar, beberapa faktor lain yang terlibat – asid refluks, perengsa kimia lain, gangguan hormon, atau jangkitan virus.

Walaupun masalah yang masih ada, kerja yang dibincangkan memberikan gambaran terperinci tentang pembentukan esofagus Barrett. Oleh kerana keadaan pramatang dan tumor malignan terutamanya sering berlaku di kawasan sempadan epitelium pelbagai organ (uterus, esofagus, rektum), diharapkan mekanisme serupa berfungsi di sana. Walau bagaimanapun, penyelidikan lanjut perlu menjelaskan isu ini, sama ada epitelium sempadan adalah satu-satunya tempat berlakunya metaplasia ini dan transformasi seterusnya menjadi kanser. Lagipun, ia telah lama menunjukkan bahawa struktur yang mirip dengan esophagus Barrett juga boleh berlaku pada pesakit di mana kawasan perbatasan esophagus telah dikeluarkan (S. R. Hamilton, J. H. Yardley, 1977. mukosa jantung rahang selepas ekologi). Jadi hasilnya dapat menyumbang kepada perkembangan kaedah diagnostik,pencegahan dan rawatan terhadap keadaan ini bukan sahaja berkaitan dengan esofagus, tetapi juga kepada organ-organ lain.

Sumber:
1) Ming Jiang, Haiyan Li, Yongchun Zhang, Ying Yang, Rong Lu, Kuancan Liu, Sijie Lin, Xiaopeng Lan, Haikun Wang, Han Wu, Jian Zhu, Zhongren Zhou, Jianming Xu, Dong-Kee Lee, Lanjing Zhang, Yuan -Cho Lee, Jingsong Yuan, Julian A. Abrams, Timothy C. Wang, Antonia R. Sepulveda, Qi Wu, Huaiyong Chen, Xin Sun, Junjun She, Xiaoxin Chen & Jianwen Que. Sel basal peralihan di persimpangan kolumnar squamous menghasilkan esofagus Barrett // Alam. 2017. V. 550. P. 529-533.
2) Lizhe Zhuang & Rebecca C. Fitzgerald. Perkembangan kanser: Asal-usul di esofagus // Alam. 2017. V. 550. P. 463-464. Sinopsis kepada artikel yang dibincangkan.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: