Hadiah Nobel dalam Kimia - 2015 • Dmitry Zharkov • Berita Sains mengenai "Unsur" • Hadiah Nobel, Kimia

Hadiah Nobel dalam Kimia – 2015

Pemenang Hadiah Nobel dalam kimia pada tahun 2015: Tomas Lindahl, Paul Modrich dan Aziz Sancar. Photo © Research Cancer UK / K. Wolf / M. Englund

Pada 7 Oktober, 2015 pemenang Hadiah Nobel dalam kimia telah diumumkan. Mereka adalah asal Inggeris dari Sweden, Thomas Lindahl (Tomas Lindahl), Amerika Paul Modric (Paul L. Modrich) dan Amerika asal Turki Aziz Sanjar (Aziz Sancar). Jawatankuasa Nobel mencatat sumbangan para saintis ini untuk mengkaji mekanisme pembaikan (pembaikan) DNA – sistem intraselular penting yang bertujuan untuk mencari dan membetulkan pelbagai kerosakan yang timbul semasa replikasi DNA biasa dalam sel atau akibat pendedahan kepada agen fizikal atau kimia. Gangguan kerja sistem ini dikaitkan dengan beberapa penyakit keturunan yang serius, dan sememangnya, tanpa itu, bentuk kehidupan kompleks tidak dapat wujud.

Bagaimana ia bermula?

Apabila Perang Dunia Kedua berakhir, orang yang berlainan profesi merumuskannya secara berbeza. Ahli politik mengubah peta dunia, jeneral – taktik dan strategi yang dibangun semula dengan jenis senjata baru … Terdapat juga hasil dari doktor. Perang menunjukkan daya sihir jenis ubat baru – antibiotik, yang, sejak 1944, telah menyelamatkan nyawa puluhan ribu cedera.

Oleh itu, sejurus selepas perang berakhir, ahli mikrobiologi muda Albert Kölner, yang bekerja di Cold Spring Harbour, biologi molekular yang belum menjadi Mekah, terlibat dalam topik yang bergaya pada masa yang menggalakkan kejayaan komersil yang hebat dengan nasib, yang boleh menghasilkan antibiotik baru atau sekurang-kurangnya bkira-kiraKuantiti yang lebih besar antibiotik sudah diketahui. Pelayan memutuskan untuk menyenyapkan budaya streptomycetes dengan cahaya ultraviolet, sifat mutagenik yang sudah diketahui. Tetapi perkara-perkara tidak dapat dilaksanakan sejak awal: eksperimen yang kurang dihasilkan. Sesetengah budaya yang menyinari tumbuh dengan baik, yang lain tidak baik, dan tiada pola yang diamati dalam hal ini.

Jika Albert Kelner bukan saintis yang kemas dan tidak mencatatkan semua butiran eksperimennya, dia mungkin telah meninggalkan projeknya, dan Hadiah Nobel dalam Kimia 2015 akan diberikan untuk kerja-kerja yang sama sekali berbeza. Walau bagaimanapun, selepas menganalisis dengan teliti semua perkara yang mungkin salah, Kellner membuat kesimpulan yang betul. Selepas penyinaran, dia menanam budaya bakteria dalam tin kaca yang direndam dalam mandi air kaca.Dalam botol yang berpaling ke tingkap, bakteria bertahan selepas UV lebih baik, dan pada mereka yang teduh, lebih teruk.

Pelayan menduga sinar matahari entah bagaimana memicu proses bakteria yang membantu mereka memperbaiki kerosakan UV. Fenomena ini tidak lama kemudian dipanggil photoreactivationdan dia menjadi ahli biologi yang pertama kali dilihat Pembaikan DNA. Salah seorang pemenang semasa, Aziz Sanjar, dalam tahun-tahun pasca siswazahnya membuat percubaan yang sangat berkesan yang menunjukkan kuasa penuh sistem photoreactivation: dia menyinari bakteria pada hidangan Petri dengan cahaya ultraviolet dalam dos yang mematikan, supaya kurang daripada satu sel daripada 10 juta terselamat dan kemudian bersinar pada mereka kilat foto. Cahaya yang kekal 1 milisaat cukup untuk jumlah bakteria yang masih hidup untuk meningkat seratus ribu kali!

Malangnya, Albert Kelner tidak hidup hingga ke zaman kita dan bahkan tidak mendapat kemasyhuran yang baik – pada masa kita sudah cukup untuk mengatakan bahawa tidak ada artikel tentang dia di Wikipedia. Terlepas dari Kölner, dan secara harfiah beberapa minggu kemudian foto-pengaktifan semula telah ditemui oleh Renatto Dulbecco – virologi Itali-Amerika yang terkenal, yang kemudiannya menerima Hadiah Nobel, tetapi bukan untuk penemuan pembaikan, tetapi untuk bekerja dengan onkovirus.Menariknya, Kellner menulis Dulbecco tentang penemuannya, tetapi dia menerima surat sewaktu dia menamatkan eksperimen tentang survival bakteroid-ultraviolet-radiasi – dengan hasil dan kesimpulan yang sama seperti Kellner.

Itulah sebabnya perumusan anugerah semasa adalah "untuk mengkaji mekanisme pembaikan DNA," dan bukan "untuk penemuan pembaikan DNA." Perintis tidak dapat bertahan, dan sememangnya di kawasan ini tidak ada angka, yang mana boleh dikatakan bahawa mereka meletakkannya. Pemenang tahun 2015 memberikan sumbangan yang besar kepada kajian pembaikan DNA, tetapi bersama-sama dengan mereka bekerja lain, tidak kurang ahli sains besar. Antara penyelidik yang terlibat dalam pembaikan DNA, walaupun pendapat yang lazimnya adalah bahawa Hadiah Nobel untuk itu tidak akan diberikan – sangat sukar untuk memilih pemenang di kalangan banyak yang layak.

Tetapi sebelum bercakap mengenai penyelidikan Thomas Lindal, Paul Modric dan Aziz Sanjar, patut dibilang beberapa perkataan mengenai pembaikan DNA secara umum. Malah, ini bukan satu mekanisme, tetapi sekurang-kurangnya enam yang berbeza – dan bergantung kepada apa yang diambil untuk pembaikan, seseorang boleh mengira lapan.

Merokok berbahaya, pernafasan berbahaya, hidup berbahaya

Dikatakan bahawa setiap minit membawa kita lebih dekat kepada kematian.Dari sudut pandang biokimia, ini bukan sekadar ungkapan remeh. DNA semua organisma hidup sentiasa didedahkan kepada faktor-faktor yang merosakkan. Sebahagian daripada mereka datang dari luar – sinaran ultraviolet, radiasi, ribuan bahan kimia yang aktif dalam makanan kita (adakah anda tahu bahawa secawan kopi mengandungi beberapa ratus sebatian yang mutagenik dalam dos yang besar?).

Tetapi yang lebih penting ialah faktor-faktor dalaman, yang mana kita tidak dapat dielakkan pada dasarnya. Terdapat tiga faktor utama. Pertama, metabolisme keseluruhan kami didasarkan pada pernafasan oksigen. Mitokondria, organel selular di mana oksigen digunakan untuk menghasilkan ATP, "mata wang tenaga" sel-sel kita, tidak berfungsi dengan kecekapan mutlak, dan bentuk oksigen kebocoran aktif dari mereka dan boleh merosakkan DNA. Kedua, sebagaimana diketahui, kita berada pada purata 60% terdiri daripada air, yang, secara umum, juga merupakan sebatian yang sangat aktif dan sentiasa menghidrolisis DNA. Akhir sekali, satu lagi sumber kerosakan penting dalam DNA adalah kesilapan enzim yang menyalinnya – polimerase DNA; bilangan nukleotida yang dimasukkan secara tidak betul adalah kira-kira 300,000 bagi setiap bahagian sel.

Bayangkan secara visual skala masalah itu membolehkan pengiraan semula yang mudah.Jika seseorang membayangkan DNA satu sel manusia dalam bentuk Kereta Api Trans-Siberia dan menggabungkan nilai-nilai anggaran untuk semua jenis kerosakan yang diketahui, ternyata bahawa jumlah kerosakan yang berlaku setiap hari dalam DNA setiap sel manusia sepadan dengan satu pecahan untuk setiap 100 meter dari Transsib. Tidak semua organisma dapat bertahan di bawah beban sedemikian.

Fakta bahawa kita masih hidup, kebaikan pembaikan DNA. Sebagaimana yang telah disebutkan, terdapat enam mekanisme utamanya, dan pemenang semasa kini secara langsung berkaitan dengan empat daripadanya.

Pembaikan Cara termudah

Mari kita kembali ke permulaan photoreactivation. Ini adalah salah satu daripada contoh mekanisme tertentu pengaktifan semulaatau terus memulihkandi mana pautan DNA yang rosak berubah menjadi normal tanpa sebarang langkah pertengahan. Dalam kes photoreactivation, inilah yang berlaku. Di bawah pengaruh cahaya ultraviolet, asas-asas tiem jiran di DNA boleh menyambungkan antara satu sama lain dan membentuk apa yang dipanggil sinar pyyridine siklobutane, yang mengganggu struktur DNA dan menghalang polimerase DNA daripada menyalin kawasan yang rosak.Bakteria juga mengandungi enzim fotolyase, yang menggunakan tenaga cahaya yang dapat dilihat untuk memecahkan ikatan antara pangkalan di bawah dimer, menjadikannya kembali kepada dua timin (Rajah 1).

Rajah. 1. Reaksi yang dipangkin oleh photolyase. Foton dengan panjang gelombang sepadan dengan warna biru diserap oleh enzim, dan tenaganya (hν) digunakan untuk membahagi dimer timin ke dalam timin yang berasingan

Kerjaya bermula dengan penyelidikan photolyase Aziza Sanjara. Tidak, dia tidak membukanya – ia dilakukan pada akhir 1950-an oleh Stan Rupert (Claud S. (Stan) Rupert), ke makmal yang, selepas satu dekad setengah, seorang siswazah muda dari Universiti Istanbul tiba. Sanjar adalah yang pertama untuk mengklon photolyase, iaitu, dia mengasingkan gen mengodkannya, dan kemudian menghasilkan protein kejuruteraan gen. Terdapat sedikit fotolisia semulajadi dalam bakteria, dan kerja ini amat penting untuk kajian photoreactivation – sekarang mungkin menghasilkan protein dalam kuantiti yang besar dan mengkaji secara komprehensif, yang Sanjar adalah aktif dan telah lama terlibat. Ahli kimia kerap membantah apabila hadiah dalam bidang kimia diberikan kepada ahli biologi. Tetapi saya mesti mengatakan bahawa photolyase adalah contoh hebat sistem kimia yang kompleks yang melakukan fotokatalisis: jalan tenaga yang dibawa oleh foton,diserap oleh 5,10-metenyltetrahydropteroylpolyglutamate – kromofor dalam komposisi protein – melalui kromofor kedua (flavinadenine dinucleotide) ke dimer pycimidine siklobutane kini ditelusuri ke keterangan mekanik kuantum.

Potong dan gantikan

Adakah ini cukup untuk mendapatkan Hadiah Nobel? Siapa tahu Tetapi Aziz Sanjar tidak mengurung dirinya menjadi photolyase dan terlibat dalam fenomena yang tidak jelas pada masa itu, yang kemudiannya dipanggil "penebusan gelap." Sebenarnya, bakteria yang disinari dengan cahaya ultraviolet dapat membetulkan kerosakan yang dilakukan bukan sahaja di cahaya – ia hanya memerlukan lebih banyak masa. Photolyase tidak mempunyai apa-apa kaitan dengannya ("hampir" – kerana, seperti yang ternyata lebih lama kemudian, ia membantu pembaikan gelap, tetapi ia mungkin dilakukan tanpa itu), enzim lain berfungsi.

Pada waktu itu, diketahui bahawa di dalam dimetil timun hitam secara beransur-ansur hilang dari DNA (penemuan ini dibuat pada awal 1960-an oleh Richard Setlow, yang mungkin telah mendakwa hadiah itu jika dia tidak meninggal dunia pada bulan April tahun ini ) dan bahawa selepas penyinaran UV dalam sel, sintesis DNA bermula (pengarang penemuan ini, Philip Hanawalt, masih hidup dan aktif bekerja di 84,tetapi hadiah pergi mengelilinginya). Tiga gen diketahui yang bertanggungjawab untuk pembaikan gelap, mereka dipanggil uvrA, uvrB dan uvrC (uvr – dari "tahan UV", tahan kepada ultraviolet), tetapi ia tetap tidak dapat difahami sepenuhnya bagaimana semua ini berlaku dalam sel. Sekali lagi, masalah utama ialah terdapat sedikit protein ini dalam sel dan sangat sukar untuk menyiasatnya.

Setelah mengambil alih isu ini, Sanjar mencipta kaedah yang sangat hebat bakteria "maxi-cells", yang membolehkannya mendapatkan lebih banyak produk yang diinginkan dengan pencemaran minimum oleh protein sel lain. Pada pergantian tahun 1970-an, puluhan makmal menggunakannya untuk mengenal pasti pelbagai jenis protein, dan pencipta sendiri dengan cepat menggunakannya untuk mencirikan produk protein gen. uvrA, uvrB dan uvrC dan menunjukkan bahawa mereka membentuk kompleks, yang dipanggil exccinosis (Excinuclease) – dia mampu memotong (Bahasa Inggeris excise) sekeping DNA dengan ukuran 13 pasang nukleotida di sekitar dimer timin. Dari sini, seluruh mekanisme dipanggil pembaikan urat nukleotida (Pembaikan pengecutan nukleotida, NER; Rajah 2). Kajian lanjut dibenarkan untuk menentukan bahawa selepas memotong serpihan,yang mengandungi kerosakan, polimerase DNA mensintesiskan bahagian normal rangkaian DNA, dan proses pembaikan selesai dengan enzim ligase DNA, yang memulihkan integriti tulang belakang DNA.

Rajah. 2 Pembaikan ekologi nukleotida. UvrABC excineum memotong bahagian pendek DNA sekitar kerosakan, helikase UvrD menggantikannya, dan jurang yang dihasilkan dibina dengan polimerase DNA

Seperti yang ternyata kemudian, pembaikan excision nukleotida untuk kehidupan secara keseluruhan adalah lebih penting daripada photoreactivation. Sebagai contoh, seseorang tidak mempunyai fotolyase – semua mamalia, hanya marsupial yang dipelihara, dan selebihnya mempunyai homolog photolyase, cryptochromes, yang bertanggungjawab untuk irama sirkadian (dan juga ditemui oleh Sanjar). Oleh itu, semua pembaikan yang disebabkan oleh kerosakan cahaya ultraviolet, kita hanya bergantung pada pembaikan excision nukleotida. Benar, protein sistem ini sama sekali tidak seperti bakteria, tetapi prinsip operasi adalah sama – untuk memotong segmen DNA dan menggantikannya dengan yang baru. Kecacatan pembaikan excision nukleotida menyebabkan penyakit keturunan yang paling teruk – pigmen xeroderma, di mana pendedahan yang sedikit terhadap matahari menyebabkan luka bakar, dan dalam beberapa tahun kanser kulit hidup berkembang.Malah, terdapat kulit: kanser ujung lidah yang sangat ciri pigmen xeroderma – seseorang menjilat bibir kering dalam cahaya, dan beberapa saat pendedahan ini cukup untuk DNA menyebabkan kerosakan yang besar jika dalam ketiadaan pembaikan mereka menyebabkan mutasi dan kanser. Lebih penting lagi, photoreactivation adalah proses yang khusus untuk dimer thymine, kerosakan lain tidak diperbetulkan olehnya, tetapi pembaikan hemisfera nukleotida adalah sejagat dan membantu melawan sejumlah besar pelbagai kerosakan DNA, seperti yang disebabkan oleh karsinogen dalam asap tembakau.

Setelah memuji pembaikan terapi nukleotida, kita harus segera perhatikan bahawa ia membetulkan kekuatan 10% daripada semua kerosakan yang terjadi di DNA kita. Selebihnya diuruskan oleh sistem yang dibuka oleh dua orang pemenang lain. Prinsip tindakan mereka juga didasarkan pada penghapusan bahagian DNA yang rosak dan sintesis semula, tetapi mekanisme itu berbeza dengan sangat kuat.

Apa yang perlu dilakukan sekiranya tidak sesuai

Mari cakap reparasi tidak sepadan (Pembetulan tidak sepadan DNA). Beliau tidak bernasib baik walaupun dengan nama: istilah dalam bidang ini dibentuk pada akhir 1980-an, apabila sains tidak baik dengan sains di Rusia, maka tidak ada istilah yang diterima umum – seseorang hanya menyalin bahasa Inggeris pembaikan tidak sepadan (perkataan tidak sepadan dalam bahasa Inggeris, menunjuk pasangan yang tidak sesuai, mesalliance), seseorang menggunakan nama "pembaikan heteroduplexes", "pembaikan pasangan asas bukan kanonik" … Dalam sebarang keadaan, ia adalah sistem yang membetulkan kesilapan polimerase DNA, jika ia termasuk DNA dalam sintesis bukan nukleotida yang anda perlukan – jangan membentuk pasangan A: T dan G: C, tetapi yang lain, sebagai contoh G: T. Ini jarang berlaku, tetapi ia berlaku, kerana tiada enzim berfungsi dengan ketepatan 100%.

Masalah utama dalam membetulkan kesilapan polimerase DNA bukanlah cara membuang nukleotida yang salah dimasukkan, tetapi bagaimana untuk mengetahui bahawa ia salah dimasukkan. Malah, sebelum itu, kita bercakap mengenai pautan DNA yang rosak – strukturnya berbeza daripada biasa, dan entah bagaimana ia boleh diiktiraf. Dan bagaimana pula apabila kedua-dua nukleotida adalah normal, tetapi tidak sesuai dengan satu sama lain? Mana antara mereka yang berada dalam DNA asal, dalam rantaian ibu, dan yang salah dimasukkan ke dalam rantai anak perempuan?

Banyak bakteria menyelesaikan masalah ini dengan melabelkan rantaian orang tua dengan bantuan kumpulan metil, yang enzim khas, Dam DNA-methylase, memperkenalkan asas-asas adenin yang terdapat dalam urutan -GATC-.Oleh itu, sejurus selepas sintesis DNA, urutan ini tetap semimethililasi selama beberapa minit – iaitu, membawa kumpulan metil dalam rantai ibu dan tidak mengandunginya dalam rantai anak perempuan yang baru disintesis. Kali ini, sistem pembetulan tidak sepadan cukup untuk berfungsi. Pada manusia, mekanisme yang membezakan rantai ibu dan anak perempuan adalah berbeza dan lebih rumit, berdasarkan pengikatan asimetrik beberapa protein semasa replikasi, tetapi masih wujud, pembaikan tidak sepadan tidak dapat berfungsi tanpa mekanisme sedemikian.

Bagaimana keadaan berlaku selepas menandakan rantai dengan kumpulan metil – ini adalah sumbangan utama. Paul Modrica dalam kajian pembaikan DNA. Pada masa itu Modric mula bekerja di kawasan ini, keadaan itu sama dengan yang di mana Sanjar mendapati dirinya: gen yang diperlukan untuk pembaikan diketahui (mutH, mutL dan mutS), jelas bahawa perbezaan antara rantai ibu dan anak perempuan adalah berasaskan metilasi, tetapi tidak ada yang tahu apa dan bagaimana setiap protein dilakukan dengan cara ini. Modric datang dengan sistem yang elegan berdasarkan pembentukan dupleks antara helai DNA bacteriophage yang berbeza dengan satu nukleotida,yang membolehkannya mengesan nasib pasangan nukleotida yang salah dengan terperinci – dan dengan protein terpencil sistem pembaikan, dan dalam sel-sel bakteria. Seperti yang ternyata, proses bermula dengan hakikat bahawa selepas replikasi, protein MutH mengikat kepada urutan hemi-metilated -GATC-. Pada masa yang sama, dua molekul protein MutS mengikat kepada pasangan nukleotida yang salah. Sukar sekali apabila para saintis menentukan struktur MutS pada tahun 2000, kedua-dua molekul protein ternyata sangat mirip dengan tangan yang dilipat dalam doa, di mana DNA diapit. Apabila jarak antara MutH dan dimer MutS membolehkan mereka berinteraksi (di mana ahli ketiga sistem, MutL, membantu mereka), MutH bertukar menjadi endonuclease yang memecahkan rantai yang tidak dimetilasi dalam urutan -GATC-. Bermula dari rehat ini, rangkaian DNA anak perempuan kemudian dikeluarkan ke arah protein MutS yang berkaitan. Setelah sampai ke dasar basa yang salah, pemusnahan DNA dihentikan, setelah itu DNA yang hilang itu disintesis semula.

Rajah. 3 Pembaikan tidak sepadan. Dimer protein MULS mengiktiraf sepasang nukleotida yang tidak normal, dan protein MutH di kawasan separuh metil -GATC-. Kemudian MutH memperkenalkan rehat dalam rantai yang tidak dimetilkan, yang dianggap sebagai anak syarikat,dan sekeping DNA ke pasangan yang salah dikeluarkan dan disintesis semula

Prinsip pembaikan tidak sepadan dalam kedua-dua bakteria dan manusia ditemui di makmal Paul Modric. Sistem pembaikan tidak sepadan sangat mirip dengan sistem bakteria, kecuali prinsip menentukan rantai ibu bapa dan anak perempuan. Mutasi pada gen yang bertanggungjawab untuk pembaikan tidak sepadan membawa kepada kanser usus besar dan merupakan punca penyakit yang paling biasa.

Sistem yang paling penting

Akhir sekali, mari kita beralih kepada sistem pembaikan utama ketiga – pembaikan asas pembaikan. Malah, ia sepatutnya dipanggil pertama, sekurang-kurangnya dalam makna, kerana ia menghapuskan majoriti semua kerosakan. Ini termasuk tepat yang tidak dapat dielakkan dalam DNA di bawah tindakan air dan oksigen, tetapi banyak kecederaan lain juga diperbetulkan olehnya. Sekiranya kegagalan dalam sistem ganti rugi lain menyebabkan penyakit yang serius, kerosakan pembaikan tulang belakang asas pada manusia, dengan pengecualian yang jarang berlaku, tidak nyata dalam penyakit – anak-anak seperti tidak kelihatan, embrio mati pada tahap paling awal.

Mungkin, dalam pembaikan pengekshanan pangkalan, perkara yang paling menarik adalah bahawa ia telah dibuka, seperti yang mereka katakan, "di ujung pena." Sebagai ahli astronomi Perancis, Urben Le Verrier digunakan untuk merenungkan gangguan orbit Uranus dan menemui Neptunus, jadi pada awal 1970-an Thomas Lindal memikirkan tentang kereaktifan kimia DNA dan menemui mekanisme baru untuk pembaikannya. Lindahl sendiri mendakwa bahawa dia telah diilhami oleh "Buku Putih" yang terkenal – monograf "Kimia Organik Asid Nukleus", diterjemahkan ke dalam bahasa Inggeris, oleh Akademik N. K. Kochetkov dan pengarang bersama, yang menjadi buku rujukan di banyak makmal biokimia di dunia. Setelah membacanya, ahli biologi Lindahl menyedari bahawa idea DNA sebagai molekul kimia stabil, yang kadang-kadang rosak oleh radiasi ultraviolet, radiasi atau mutagen kimia, secara asasnya salah – DNA dalam persekitaran akuatik rosak secara kekal. Memilih dua tindak balas kimia mudah dan mudah – penukaran cytosine ke uracil (yang biasanya berlaku dalam RNA, tetapi bukan DNA) dan apurination (belahan adenine atau guanine dari DNA) -Lindahl dengan cepat menunjukkan bahawa ia juga berlaku dalam DNA terasing, dan dalam sangkar hidup.Lebih-lebih lagi, setelah memperoleh DNA di mana sebahagian daripada sitosin digantikan oleh uracil, ia juga menemui enzim yang menghilangkan uracil dalam bentuk asas bebas – glikosilase DNA uracil (Glikosilases DNA Uracil) – dan jenis pembaikan baru ditemui.

Di sepanjang jalan perbaikan pembaikan dasar, asas kerosakan kecil dan nukleotida yang telah diperbaiki diperbaiki, yang tidak memperkenalkan gangguan besar ke struktur DNA dan oleh itu tidak diiktiraf oleh sistem pembaikan excision nukleotida. Pertama, pangkalan yang rosak diiktiraf oleh salah satu enzim kepunyaan kelas glycosylases DNA (DNA glycosylase), yang memecahnya dari DNA. Glycosylases DNA mempunyai kekhususan kumpulan – sesetengah membuang hanya asas purine teroksida daripada DNA, yang lain mengoksidakan pyrimidines, ketiga mengalihkan asas alkilat, uracil keempat merawat, dan sebagainya. Selepas ini, enzim AP-endonuclease memecah DNA bersama-sama dengan kerosakan, membina polimerase DNA satu (yang disebut "perbaikan pembaikan pintar") atau beberapa nukleotida ("perbaikan pembaikan lama"), dan pembaikan selesai oleh ligase DNA. Dalam proses perbaikan pembaikan asas, beberapa lagi protein terlibat, tetapi mereka memainkan peranan sokongan.

Rajah. 4 Bas pembaikan excision. Glycosylase DNA memotong asas yang rosak, maka AP-endonuclease memecah rantaian DNA yang rosak, dan kemudian bergantung kepada polimerase DNA yang terlibat, satu atau beberapa nukleotida rantai yang rosak dipindahkan sementara serentak mensintesis segmen DNA baru

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, alam semula jadi, yang suka menggunakan penyelesaian siap, telah menyesuaikan kecekapan pembaikan pangkalan bukan sahaja untuk membaiki DNA, tetapi juga untuk perkara-perkara yang seolah-olah sama sekali. Sebagai contoh, sel-sel manusia glikosilase uracil-DNA yang sama digunakan untuk memerangi virus, khususnya dengan HIV. Terdapat enzim khas APOBEC, yang dalam DNA virus secara besar-besaran menukarkan cytosine kepada uracil, dan kemudian uracil-DNA glycosylase kemudian membelah DNA tersebut. Respon imun juga memerlukan penyertaan glikosilase uracil-DNA, yang dalam hal ini bertanggungjawab untuk menghasilkan pelbagai antibodi. Pembaikan excision dasar mendasar proses epigenetik – mengarahkan pengubahsuaian DNA yang mengawal aktiviti gen. Dalam sel-sel kanser, beberapa laluan pembaikan dimatikan – dan perencat laluan yang tinggal, terutamanya pembaikan asas excisional, kini dianggap ubat baru yang menjanjikan dalam onkologi.

Sebagai tambahan kepada banyak penemuannya sendiri, Thomas Lindal berkhidmat dengan ilmu pengetahuan yang hebat dan membesarkan banyak pelajar. Hampir separuh daripada pemimpin moden dalam bidang pembaikan DNA melalui makmalnya di makmal Clare Hall di London (makmal Clare Hall). Pada bulan Jun tahun ini, satu persidangan telah dianjurkan sebagai penghormatan kepada Lindahl, yang kebanyakannya berasal dari seluruh dunia, dan tahap saintifiknya mungkin adalah yang tertinggi yang penulis hanya melihat.

Di luar hadiah

Adalah salah untuk berdiam diri mengenai hakikat bahawa pembaikan DNA adalah salah satu arah di mana saintis Rusia boleh sekarang dan dengan nilai yang baik bersaing dengan klasik dunia. Walau bagaimanapun, sekarang perkataan "berdebat" tidak wajar di sini: secara sejarah, pembaikan adalah kawasan di mana persaingan sengit tidak popular, sebaliknya, makmal terkemuka bekerja rapat. Di Rusia, kajian pembaikan DNA utama dijalankan di beberapa makmal Institut Biologi Kimia dan Perubatan Asas Cawangan Siberia dari Akademi Sains Rusia di Novosibirsk; Terdapat kumpulan yang bekerja di arah ini di Moscow State University, Institut Genetik Molekuler Akademi Sains Rusia, Institut Cytology Akademi Sains Rusia di St. Petersburg,Institut Fizik Nuklear Petersburg.

Pembaikan DNA tidak terhad kepada cara yang dinyatakan dalam nota ini. Terdapat juga pembaikan semula (Rekombinasi homolog), apabila satu salinan dari kromosom lain digunakan untuk membina semula urutan DNA yang betul, dan perjumpaan semula hujung tak homolog (Penggabungan akhir mikrohomologi), apabila sebahagian daripada DNA hilang, tetapi ini tidak penting, kerana ia jatuh di kawasan bukan pengkodan. Kedua-dua jenis pembaikan ini digunakan apabila anda perlu membaiki pemecahan DNA double-stranded. Terdapat sistem toleransi kerosakan (Sintesis Translesion), apabila sel boleh berfungsi dan juga berkongsi, walaupun fakta bahawa genomnya tidak baik. Terdapat selular sistem tindak balas kerosakan (Tindak balas kerosakan DNA), yang menentukan sel apa yang perlu dilakukan jika DNAnya rosak – membahagikan, menghentikan bahagian dan cuba memperbaiki kerosakan, mati … Dengan cara ini, untuk kajian sistem terakhir tahun ini, Amerika Syarikat Stephen Elledge dan Evelyn Witkin ( Evelyn M. Witkin) menerima Anugerah Lasker (Anugerah Lasker) – yang kedua paling berprestij dalam bioperubatan; ia sering berfungsi sebagai "penolong" Nobel. Tetapi Evelyn Vitkin yang berusia 94 tahun, yang membuka sistem pertama tindak balas selar terkoordinasi terhadap kerosakan DNA – sambutan SOS – tidak mungkin menunggu pingat yang dihargai.Dalam kekayaan Nobel diwariskan untuk membahagikan anugerah itu dengan tidak lebih daripada tiga; calon yang layak adalah lebih banyak lagi.

Sumber:
1) Tomas Lindahl. Enzim kelas baru Alam. 1976. V. 259. ms 64-66.
2) Tomas Lindahl. Ketidakstabilan dan kerosakan struktur utama DNA // Alam. 1993. V. 362. P. 709-715.
3) A.-Lien Lu, Susanna Clark, dan Paul Modrich. Mismatches pasangan asas dalam vitro // Proc. Natl Acad. Sci. Amerika Syarikat. 1983. V. 80. P. 4639-4643.
4) Paul Modrich. Mekanisme dan kesan biologi penyesuaian tidak sepadan // Annu. Wahyu Genet. 1991. V. 25. P. 229-253.
5) Aziz Sancar, W. Dean Rupp. Enzim pembaikan novel: pengasingan UVRABC Escherichia coli memotong helai DNA di kedua-dua belah rantau yang rosak // Sel. 1983. V. 33. P. 249-260.
6) Aziz Sancar. Struktur dan fungsi photolyase DNA // Biokimia. 1994. V. 33. P. 2-9.

Dmitry Zharkov


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: