Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan - 2018 • Polina Loseva • Berita Sains mengenai "Elemen" • Hadiah Nobel, Onkologi, Perubatan, Mikrobiologi

Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan – 2018

Rajah. 1. Hadiah Nobel pada tahun 2018: James Ellison (James Patrick Allison) dan Tasuku Honjo (Tasuku Honjo). Foto dari chron.com dan asahi.com

Pada tahun 2018, dua orang saintis dari pelbagai bahagian dunia, James Ellison dari Amerika Syarikat dan Tasuku Honjo dari Jepun, menjadi pemenang Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan, secara bebas menemui dan mengkaji fenomena yang sama. Mereka menemui dua pusat pemeriksaan yang berbeza – mekanisme di mana tubuh menekan aktiviti T-limfosit, sel-sel pembunuh imun. Sekiranya anda menyekat mekanisme ini, limfosit T-"bebas" dan pergi ke pertempuran dengan sel-sel kanser. Ini dipanggil immunotherapy kanser, dan ia telah digunakan di klinik selama beberapa tahun.

Jawatankuasa Nobel mencintai imunologi: sekurang-kurangnya setiap hadiah sepuluh dalam fisiologi dan perubatan diberikan untuk kerja-kerja imunologi teoritis. Pada tahun yang sama kita bercakap tentang pencapaian praktikal. Penerima Nobel pada tahun 2018 tidak begitu banyak untuk penemuan teoretikal, tetapi untuk akibat penemuan ini, yang selama enam tahun telah membantu pesakit kanser dalam memerangi tumor.

Prinsip umum interaksi sistem kekebalan tubuh dengan tumor adalah seperti berikut.Hasil daripada mutasi di dalam sel-sel tumor, protein terbentuk yang berbeza daripada protein "biasa" yang badannya sudah terbiasa. Oleh itu, sel T bertindak balas kepada mereka sebagai objek asing. Di dalamnya, mereka dibantu oleh sel dendrit – sel pengintip yang merangkak melalui tisu badan (untuk penemuan mereka, dengan cara itu, mereka dianugerahkan Hadiah Nobel pada tahun 2011). Mereka menyerap semua yang berlalu dengan protein, memecahkannya dan mendedahkan kepingan-kepingan yang dihasilkan di permukaan mereka sebagai sebahagian daripada kompleks protein MHC II (kompleks histokompatibiliti utama, untuk maklumat lanjut lihat: Mares menentukan sama ada untuk menjadi hamil atau tidak, menurut kompleks histokompatibiliti utama … jiran, Elemen, 15.01 .2018). Dengan beg ini, sel dendritik dihantar ke nodus limfa yang terdekat, di mana kepingan protein yang ditangkap ditunjukkan (dibentangkan) kepada limfosit T. Sekiranya sel pembunuh T (limfosit sitotoksik, atau limfosit pembunuh) mengiktiraf antigen protein ini sebagai reseptor, maka ia diaktifkan – ia mula membiak, membentuk klon. Seterusnya, sel-sel klon bertaburan di seluruh badan untuk mencari sel sasaran. Di permukaan setiap sel badan, terdapat kompleks protein MHC I di mana potongan protein intraselular tergantung. T-killer sedang mencari molekul MHC I dengan antigen sasaran, yang dapat dikenali sebagai reseptornya.Dan sebaik sahaja pengakuan telah berlaku, T-killer membunuh sel sasaran, menjadikan lubang membran dan melancarkan apoptosis (program kematian) di dalamnya.

Rajah. 2 Tasuku Honjo, dikelilingi oleh rakan-rakan makmalnya. Foto dari asianscientist.com

Tetapi mekanisme ini tidak selalu berfungsi dengan berkesan. Tumor adalah sistem sel yang heterogen yang menggunakan pelbagai cara untuk melepaskan sistem imun (baca tentang salah satu kaedah yang baru ditemui dalam sel-sel kanser meningkatkan kepelbagaian mereka dengan menggabungkan sel imun, Elemen, 14 September 2018). Sesetengah sel tumor menyembunyikan protein MHC dari permukaannya, yang lain memusnahkan protein yang rosak, dan yang lain memancarkan bahan yang menghalang imuniti. Dan "makna" tumor, kemungkinan kurang sistem imun akan mengatasinya.

Rajah. 3 James Ellison dengan angka-angka ahli-ahli kumpulan muzik The Checkpoints, di mana dia bermain bersama rakan-rakannya, dinamakan sempena pusat pemeriksaan imun, untuk penemuan yang dianugerahkan Hadiah Nobel. Foto dari houstonchronicle.com

Kaedah klasik untuk menangani tumor menunjukkan cara yang berbeza untuk membunuh sel-selnya. Tetapi bagaimana untuk membezakan sel-sel tumor daripada yang sihat? Biasanya menggunakan kriteria "bahagian aktif" (sel-sel kanser membahagi banyaklebih intensif daripada sel yang paling sihat badan, dan ini bertujuan untuk terapi sinaran yang merosakkan DNA dan mengganggu pembahagian) atau "ketahanan terhadap apoptosis" (kemoterapi membantu untuk melawannya). Dengan rawatan sedemikian, banyak sel yang sihat, seperti sel stem, terjejas, dan sel-sel kanser yang rendah, seperti sel-sel dorman tidak terjejas (lihat: Mungkin untuk mengetahui mengapa kanser dapat tidur dan bangun selepas bertahun-tahun, Elemen, 06/10/2016). Oleh itu, kini mereka sering bergantung kepada imunoterapi, iaitu pengaktifan imuniti pesakit sendiri, kerana sistem imun lebih baik daripada ubat luar, membezakan sel tumor dari yang sihat. Anda boleh mengaktifkan sistem imun dalam pelbagai cara. Sebagai contoh, anda boleh mengambil sekeping tumor, mengembangkan antibodi kepada proteinnya, dan menyuntikkannya ke dalam badan supaya sistem ketahanan dapat "melihat" tumor lebih baik. Atau ambil sel imun dan "tarik" mereka untuk mengenali protein tertentu. Tetapi tahun ini Hadiah Nobel dianugerahkan untuk mekanisme yang sama sekali berbeza – untuk membuka kunci sel T-pembunuh.

Apabila kisah ini bermula, tiada siapa yang berfikir tentang imunoterapi.Para saintis cuba membongkar prinsip interaksi sel T dengan sel dendritik. Setelah pemeriksaan yang lebih dekat, ternyata bukan sahaja MHC II dengan protein-antigen dan reseptor sel T terlibat dalam "komunikasi" mereka. Di sampingnya pada permukaan sel adalah molekul lain yang juga terlibat dalam interaksi. Seluruh membina ini – pelbagai protein pada membran yang saling bergabung apabila dua sel bertemu – dipanggil sinaps imunologi (lihat sinaps Imunologi). Komposisi sinaps ini termasuk, misalnya, molekul kosimulasi (lihat Koordinasi bersama) – yang menghantar isyarat kepada pembunuh T untuk mengaktifkan dan mencari musuh. Mereka pertama kali dijumpai: ia adalah reseptor CD28 pada permukaan sel T dan ligannya B7 (CD80) pada permukaan sel dendritik (Rajah 4).

Rajah. 4 Sinaps imun dalam interaksi sel T dan sel dendrit. Di sebelah kiri – sel dendritik, di sebelah kanan – T-sel. Dua interaksi boleh dilihat: pengiktirafan antigen (MHC + reseptor sel T) dan costimulation (B7 + CD28). Dalam sel T, kosimulasi meningkatkan kelangsungan hidup, merangsang pembahagian, menyebabkan transkripsi gen baru dan rembesan protein baru ke permukaan sel (lihat: Co-stimulasi). Gambar dari artikel A. K. S. Salama, F. S. Hodi, 2011. Antigen-4 yang berkaitan dengan T-Lymphocyte Cytotoxic

James Allison dan Tasuku Honjo secara bebas menemui dua komponen yang lebih mungkin dari sinaps imun – dua molekul menghambat. Allison terlibat dalam molekul CTLA-4 yang ditemui pada tahun 1987 (sitotoksik T-limfosit antigen-4, lihat: J.-F. Brunet et al., 1987. CTLA-4). Pada mulanya ia difikirkan bahawa ini adalah pengukur kosimulator lain, kerana ia hanya muncul pada sel T yang diaktifkan. Kelebihan Ellison adalah bahawa dia mencadangkan bahawa sebaliknya adalah benar: CTLA-4 muncul pada sel-sel aktif khusus supaya mereka dapat dihentikan! (M.F Krummel, J.P. Allison, 1995. CD28 dan CTLA-4 mempunyai kesan menentang sel T untuk rangsangan). Selanjutnya, ternyata CTLA-4 serupa dalam struktur ke CD28 dan juga boleh mengikat ke B7 pada permukaan sel dendritik, dan lebih daripada CD28. Iaitu, setiap sel T yang diaktifkan mempunyai molekul yang menghalang yang bersaing dengan molekul mengaktifkan untuk penerimaan isyarat. Dan kerana komposisi sinaps imun termasuk banyak molekul, hasilnya ditentukan oleh nisbah isyarat – oleh berapa banyak molekul CD28 dan CTLA-4 dapat mengikat ke B7. Bergantung kepada perkara ini, sel T terus berfungsi atau membeku dan tidak dapat menyerang sesiapa pun.

Tasuku Honjo menemui satu lagi molekul pada permukaan sel T – PD-1 (namanya pendek untuk kematian diprogram), yang mengikat pada ligan PD-L1 pada permukaan sel dendritik (Y.Ishida et al., 1992. Ekspresi terinduksi PD-1, ahli gen baru immunoglobulin superfamily, atas kematian sel yang diprogramkan). Ternyata PD-1 tikus knockout gen (kekurangan protein yang sama) menghasilkan sesuatu yang serupa dengan sistemik lupus erythematosus. Ini adalah penyakit autoimun, iaitu keadaan di mana sel imun menyerang molekul normal badan. Oleh itu, Hongjo menyimpulkan bahawa PD-1 juga berfungsi sebagai penghalang, menyekat serangan autoimun (Rajah 5). Ini adalah satu lagi manifestasi penting prinsip biologi: setiap kali proses fisiologi dilancarkan, satu yang bertentangan (contohnya, sistem pembekuan dan antikoagulasi darah) dilancarkan untuk mengelakkan "pemenuhan lebihan pelan", yang boleh memudaratkan badan.

Rajah. 5 Sinaps imun yang menyekat aktiviti sel T. Di sebelah kiri – sel dendritik, di sebelah kanan – T-sel. Di tengah sinaps ialah pengiktirafan antigen (MHC + reseptor sel T), di bawah – CD28, yang tidak dikaitkan dengan apa-apa. Ditunjukkan di atas interaksi menghalang B7 + CTLA-4, di bawah – perencat kedua PD-L2 + PD-1. Dalam sel T, isyarat laluan dari CD28 disekat, survival dan pembahagian dikurangkan. Gambar dari artikel A. K. S. Salama, F. S. Hodi, 2011. Antigen-4 yang berkaitan dengan T-Lymphocyte Cytotoxic

Kedua-dua molekul menghalang, CTLA-4 dan PD-1, dan jalur isyarat yang sama dipanggil titik pemeriksaan imun. pemeriksaan – titik kawalan, lihat pusat pemeriksaan imun). Rupa-rupanya, ini adalah analogi dengan titik pemeriksaan kitar sel (lihat pusat pemeriksaan kitar sel) – momen apabila sel "membuat keputusan" sama ada ia boleh terus membahagikan lagi atau beberapa komponennya rosak dengan ketara.

Tetapi cerita itu tidak berakhir. Kedua-dua ahli sains memutuskan untuk mencari penggunaan molekul yang baru ditemui. Idea mereka ialah anda boleh mengaktifkan sel-sel imun dengan menyekat penghalang. Benar, tindak balas autoimun tidak dapat dielakkan sebagai kesan sampingan (seperti yang berlaku sekarang pada pesakit yang dirawat dengan perencat pemeriksaan), tetapi ini akan membantu mengalahkan tumor. Para saintis telah mencadangkan menghalang penyekat dengan antibodi: dengan mengikat CTLA-4 dan PD-1, mereka secara mekanik menutupnya dan mengelakkan mereka daripada berinteraksi dengan B7 dan PD-L1, manakala sel T tidak menerima isyarat-had yang melarang (Rajah 6).

Rajah. 6 Sinaps imun dengan penyertaan antibodi – perencat isyarat perencatan. Di atas – sel dendritik, di bawah – T-sel. Di tengah – pengiktirafan antigen, ke kiri – menghidupkan isyarat CD80 (B7) + CD28. Interaksi kanan dan kiri yang melampau – isyarat penghambatan PD-L1 + PD-1 dan CD80 + CTLA-4, yang dipengaruhi oleh antibodi. Rajah dari artikel A.Ortega-Carrion, M. Vicente-Manzanares, 2016. Mengenai sinapsik imun: garis masa spatiotemporal

Tidak kurang dari 15 tahun berlalu antara penemuan pusat pemeriksaan dan kelulusan ubat berdasarkan perencat mereka. Pada masa ini, sudah ada enam ubat seperti yang digunakan: satu CTLA-4 blocker dan lima PD-1 blocker. Kenapa penyekat PD-1 lebih berjaya? Fakta bahawa sel-sel tumor banyak juga membawa PD-L1 di permukaan mereka untuk menghalang aktiviti sel T. Oleh itu, CTLA-4 mengaktifkan T-pembunuh secara umum, dan PD-L1 lebih khusus mempengaruhi tumor. Dan komplikasi dalam hal penyekat PD-1 berlaku agak kurang.

Kaedah imunoterapi moden setakat ini, malangnya, bukanlah ubat penawar. Pertama, inhibitor pemeriksaan pos masih tidak memberikan seratus peratus pesakit pesakit. Kedua, mereka tidak menjejaskan semua tumor. Ketiga, keberkesanannya bergantung kepada genotipe pesakit: semakin banyak molekul MHC yang lebih beragam, semakin tinggi kemungkinan kejayaan (pada kepelbagaian protein MHC, lihat: Kepelbagaian protein histokompatibiliti meningkatkan keberhasilan reproduktif dalam tongkat laki-laki dan mengurangkan betina, Elemen, 29.08 .2018). Walau bagaimanapun, ia menjadi cerita yang indah tentang bagaimana penemuan teori pertama mengubah pemahaman kita tentang interaksi sel-sel imun, dan kemudian menimbulkan ubat-ubatan yang boleh digunakan di klinik.

Dan pemenang Hadiah Nobel mempunyai sesuatu untuk berfungsi.Mekanisme tepat kerja inhibitor pemeriksaan masih belum diketahui sepenuhnya. Contohnya, dalam kes CTLA-4, tidak jelas dengan mana sel tertentu penyekat dadah berinteraksi: dengan T-pembunuh sendiri, atau dengan sel dendritik, atau bahkan dengan sel T-regulatori – populasi limfosit T yang bertanggungjawab untuk menindas tindak balas imun . Oleh itu, kisah ini, sebenarnya, masih jauh dari lengkap.

Polina Loseva


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: