Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan - 2013 • Daria Spasskaya • Berita Sains mengenai "Elemen" • Hadiah Nobel, Perubatan, Fisiologi

Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan – 2013

Rajah. 1. Pemenang Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan 2013 (dari kiri ke kanan: Thomas Südhof, Randy Shekman, James Rothman). Imej dari pengumuman penghargaan Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan pada tahun 2013 di laman web jurnal Alam

Pada tahun 2013, anugerah saintifik yang paling berprestij telah diberikan kepada Randy Shekman, James Rothman dan Thomas Südhof untuk mengungkap mekanisme pengangkutan vesikular, sistem pengangkutan utama di dalam sel. Pelbagai molekul yang dibungkus dalam vesikel vesicles sentiasa dihantar dari satu bahagian sel ke yang lain, dan juga dirembeskan di luar. Pengiriman yang tepat mungkin berkat kompleks protein, yang bertindak sebagai "alamat" dan sebagai "pejabat pos" di setiap jabatan selular. Karya-karya pemenang Hadiah Nobel yang baru dibakar membenarkan penjelasan mekanisme ini secara terperinci: gen yang mengodkan komponen sistem pengangkutan vesikular, protein apa yang mereka ambil dan akhirnya bagaimana trafik intraselular dan intraselular dikawal.

Kerja-kerja yang dianugerahkan Hadiah Nobel tahun ini bukan hasil daripada satu penemuan cemerlang, atau satu kejayaan saintifik.Inilah hasil kerja keras bertahun-tahun, berkat yang mungkin untuk mengkaji secara terperinci salah satu proses asas dalam fisiologi sel – pengangkutan intrasel. Tiga ahli sains – Randy Shekman, James Rothman dan Thomas Südhof – masing-masing menyumbang karya ini menggunakan pendekatan yang berbeza – genetik (Shekman), biokimia (Rothman) dan fisiologi (Südhof).

James rothman (James E. Rothman) dilahirkan pada tahun 1950 di Massachusetts, Amerika Syarikat. Beliau menerima ijazah doktor falsafah (PhD) di Harvard pada tahun 1976, kemudian bekerja di Institut Teknologi Massachusetts yang tidak kurang terkenal dan kemudian di Stanford University, di mana beliau memulakan penyelidikan dalam bidang pengangkutan vesikular. Beliau kini seorang profesor di Universiti Yale, di mana beliau mengetuai jabatan biologi sel.

Randy shekman (Randy W. Schekman) dilahirkan pada tahun 1948 di negeri Minnesota, Amerika Syarikat. Beliau menerima ijazah kedoktorannya di Stanford, di bawah arahan Arthur Kornberg, pemenang Hadiah Nobel pada tahun 1959, yang menemui mekanisme sintesis asid nukleik. Kemudian Shekman berpindah ke University of California di Berkeley, di mana beliau masih bekerja sebagai profesor di Jabatan Biologi Molekul dan Sel.

Thomas Südhof (Thomas C.Südhof) dilahirkan pada tahun 1955 di Göttingen, Jerman. Tidak seperti rakan-rakannya dalam penganugerahan itu, beliau menerima ijazah doktor perubatan (1982), dan kemudian ijazah dalam bidang neurokimia. Walau bagaimanapun, Südhof tidak lama menantikan seorang saintis Jerman: pada tahun 1983, beliau berpindah ke Texas Southwestern University di Dallas, Amerika Syarikat, di mana dia bekerja dengan Michael Brown dan Joseph Goldstein, pemenang Hadiah Nobel pada tahun 1985 untuk mengkaji metabolisme kolesterol. Beliau kini seorang profesor di Jabatan Molekul dan Fisiologi Selular di Stanford University.

Memandangkan sel eukariotik adalah struktur yang rumit dengan banyak "bahagian," dalam perjalanan aktiviti pentingnya, ia perlu untuk memindahkan kargo dari satu jabatan (petak) ke yang lain, dan juga menghantarnya ke luar sel. Keperluan ini adalah disebabkan pembahagian buruh di antara petak-petak: contohnya, protein sering disintesis pada ribosom yang terletak di retikulum endoplasma, tetapi digunakan di beberapa jabatan lain atau dirahsiakan sama sekali. Agar penghantaran dihantar ke alamat, ia mesti dibungkus dalam botol vesicle (Rajah 2) dan disediakan dengan protein isyarat khas.Pelbagai molekul boleh bertindak sebagai kargo: hormon (termasuk insulin), enzim, protein pembinaan, dan sebagainya. Satu contoh penting yang penting dalam pengangkutan selular ialah transmisi isyarat antara neuron – ia dijalankan melalui pembebasan neurotransmitter yang dimasukkan ke dalam vesikel yang sama ke dalam jurang sinaptik.

Rajah. 2 Di sebelah kiri: vesicle adalah gelembung yang dikelilingi oleh lapisan bilipid – membran yang sama seperti yang membatasi sel. Di sebelah kanan: mikrograf elektron sinaps pada titik sentuhan dua neuron; vesikel vesikel sinaptik yang jelas mengandungi molekul neurotransmitter. Imej dari en.wikipedia.org dan dari Stanford University

Kajian pengangkutan vesikular tidak hanya penting: antara penyakit yang berkaitan dengan proses pengambilan beban yang terjejas, diabetes jenis 2 dan epilepsi. Bakteria genus Clostridiumyang merupakan agen penyebab botulisme dan tetanus, dengan bantuan toksin mereka merosakkan protein yang terlibat dalam pembentukan vesikel di celah sinaptik. Akibatnya, pembebasan neurotransmitter antara neuron atau antara neuron dan otot disekat, yang menyebabkan lumpuh.

Kewujudan pengangkutan intraselular telah diketahui sejak awal abad kedua puluh (vesikula dapat dilihat dalam mikroskop cahaya konvensional). Walau bagaimanapun, dari sudut pandangan molekul, butiran proses ini mula jelas dengan penerbitan karya Shekman pada tahun 1979 dalam jurnal PNAS. Bekerja pada yis roti, Shekman dan rakannya Peter Novik mengenal pasti gen yang produknya memberikan pengangkutan intrasel biasa. Para saintis menganalisis beratus-ratus strain yis mutan dan memilih di antara mereka pembawa yang dipanggil mutasi sensitif haba (sel-sel tersebut tumbuh secara normal pada suhu bilik, tetapi jika ia disimpan pada 37 ° C, pecahan mula berkumpul di dalamnya). Mutan terpilih tidak dapat secara normal mengeksport enzim ke luar untuk penempatan pada dinding sel. Dengan peningkatan suhu, vesikel mula berkumpul di dalam sel-sel ini, yang jelas kelihatan dalam mikroskop (Rajah 3).

Rajah. 3 Mikrograf elektron sel yis berkembang pada suhu normal (B) dan pada suhu pengaktifan mutasi (D). Pengumpulan vesikel yang mengandungi enzim-enzim yang dirembes di dalam sel adalah ketara. Gambar dari artikel: P. Novick & R. Schekman.Rembesan dan pertumbuhan permukaan sel disekat dalam mutan suhu sensitif Saccharomyces cerevisiae // Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Syarikat. 1979. V. 76 (4). P. 1858-1862

Shekman menganalisis genotip mutan yang diperoleh oleh pengangkutan vesikular dan akhirnya mengenal pasti 23 gen yang boleh dibahagikan kepada tiga kumpulan, bergantung kepada tempat vesikel dihantar dari dan ke – pengangkutan yang berkaitan dengan retikulum endoplasma, kompleks Golgi atau permukaan sel. Dalam kerja berikutnya, beliau menemui peringkat perantaraan dalam pembentukan vesikel dan mengaitkan mereka dengan mutasi dalam gen tertentu (gen disingkat sec – dari rahsia).

James Rothman dalam karyanya mendekati masalah yang sedang dibincangkan dari pihak lain. Di makmal Stanford beberapa tahun kemudian, dia dan rakan-rakannya memulihkan proses pengangkutan dalam vitroiaitu, secara in vitro. Para saintis cuba mencipta semula proses mengangkut protein virus stomatitis vesikular ke kompleks Golgi dalam sel mamalia (protein virus dipilih kerana ia terkumpul dalam jumlah besar dalam sel dan mudah digunakan). Dalam beberapa artikel berturut-turut, Rothman menerangkan secara terperinci pengangkutan protein selular dan, pada masa yang sama, mengenal pasti komponen utama yang diperlukan untuk pembentukan dan pengangkutan vesikel.Protein pertama yang didapati adalah NSF (faktor sensitif N-etilmaleimide), maka SNAP (protein NSF-lampiran larut) telah dikenalpasti. Dengan kerjasama Shekman, mereka mendapati bahawa protein NSF dan SNAP sesuai dengan produk gen yang telah dikenal pasti oleh Shekman. sec17 dan sec 18. Oleh itu, ternyata proses pengangkutan intraselular adalah sejagat di kalangan eukariota dan bertepatan secara terperinci dalam kedua-dua yis dan mamalia.

Kerja berterusan terhadap pengasingan protein berkaitan vesicle, Rothman menemui tiga lagi protein utama: synaptobrevin, SNAP-25, dan syntaxin. Protein ini sebelum ini dijumpai oleh saintis lain pada sinaps (kawasan sentuhan di antara neuron), tetapi fungsi mereka tetap tidak diketahui. Rothman menyertai mereka dalam kumpulan SNARE (reseptor protein lampiran NSF terlarut). Synaptobrevin dikaitkan dengan vesikel, dan SNAP-25 dan syntaxin dikaitkan dengan membran sel. Penemuan ini membenarkan Rothman untuk merumuskan hipotesis SNARE, hipotesis utama yang menerangkan prinsip pengangkutan intrasel dan intercellular. Menurutnya, protein yang dimiliki oleh dua kumpulan – v-SNARE (v – dari vesicle 'vesicle') dan t-SNARE (t – dari sasaran 'target'), yang secara khusus mengenali antara satu sama lain, mengambil bahagian dalam proses membentuk dan menyampaikan vesikel. Oleh kerana pengiktirafan tertentu, penghantaran dilakukan tepat di tempat yang betul (Rajah 4).Hipotesis ini telah disahkan dalam karya-karya Rothman dan kumpulan saintifik yang lain. (Synaptobrevin, antara lain, adalah sasaran dalam pembangunan botulisme dan tetanus.)

Rajah. 4 Skim yang menerangkan prinsip pengangkutan vesikular (SNARE hypothesis) di antara bahagian-bahagian yang berlainan sel. Bubbles (vesicles) berputar dari membran salah satu organel (contohnya, retikulum endoplasma) dan menerima "kunci" – salah satu daripada protein keluarga v-SNARE. Pengiriman yang tepat adalah disebabkan oleh hakikat bahawa organelle sasaran mempunyai protein spesifik bagi keluarga t-SNARE, yang bertindak sebagai "kunci". Imej dari www.zoology.ubc.ca

Thomas Südhof adalah ahli neurofisiologi dengan latihan dan mempelajari bagaimana penghantaran isyarat berlaku dalam sinapsis antara neuron. Beliau tertarik dengan proses melepaskan neurotransmitter ke dalam celah sinaptik. Molekul neurotransmitter dikemas dalam vesikel dan tepat pada masa tertentu harus dilepaskan ke ruang antara membran dua neuron (Rajah 2, kanan). Ternyata proses ini bergantung kepada turun naik intrasel dalam kepekatan kalsium. Südhof memberi tumpuan kepada dua protein – complexin dan synaptotagmine.Pada masa ini (permulaan tahun 90-an), teknologi yang membolehkan tumbesaran kalah mati (lihat: Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan – 2007, "Elemen", 12 Oktober 2007) untuk gen haiwan tertentu telah meluas. Mempelajari tikus dengan fungsi yang merosakkan pengkod gen untuk kompleksin atau synaptotagmin, dia menentukan bahawa kedua-dua protein bertindak balas terhadap kepekatan kalsium dan adalah "pengawas gerbang" yang menghalang pembentukan vesikel yang tidak terkawal. Ternyata bahawa synaptotamine, dalam satu tangan, adalah sensor kalsium, dan sebaliknya, ia berinteraksi dengan protein SNARE dan mencetuskan mekanisme pembentukan vesicle. Südhof juga mengenal pasti protein Munc18, suatu mutasi yang sesuai dengan fenotip yis sec1-1digambarkan oleh Shekman. Protein ini, dan keluarga yang dimiliki, menerima nama umum protein SM (dari Sec / Munc). Ternyata bersama dengan protein SNARE mereka terlibat dalam proses pembentukan vesicle.

Oleh itu, karya Shekman, Rothman, dan Südhof menjadi sebahagian daripada mozek yang sama yang menerangkan sistem pengangkutan sel dengan penyertaan vesicle vesicles. Mereka sebahagian besarnya menentukan bagaimana bentuk gelembung, bagaimana mereka mencari tempat penyampaiannya, dan bagaimana pembentukannya dikawal tepat pada masa tertentu.Walau bagaimanapun, boleh dilihat bahawa mozek tidak mempunyai sekeping: vesikel di dalam sel tidak terapung sendiri, tetapi perjalanan di sepanjang sitoskeleton di sepanjang microtubules menggunakan protein motor khusus, dynein dan kinesin. Untuk mengkaji protein dan pengangkutan motor dengan penyertaan mereka pada 2012, tiga lagi saintis Amerika menerima Hadiah Lasker berprestij. Anugerah ini dianggap sebagai pelopor Nobel, jadi mungkin pautan yang hilang dalam gambar pengangkutan intraselular pada tahun-tahun akan datang juga akan dianugerahi anugerah tertinggi (harus dikatakan bahawa pemenang tahun ini pada berbagai waktu menjadi pemenang hadiah Lasker).

Sumber:
1) Siaran akhbar di laman web Jawatankuasa Nobel.
2) J. Zierath, U. Lendahl. Jentera Mengatur Tangkapan Vesicle, Sistem Pengangkutan Utama di Sel Kita. Artikel di laman web Jawatankuasa Nobel.

Daria Spasskaya


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: