Fokus sel stem kanser

Fokus sel stem kanser

Ilya Shcheglov,
Calon Sains Biologi
"Sains dan Kehidupan" №8, 2013

Sejarah onkologi bermula dari zaman dahulu lagi. Percubaan sistematik pertama untuk merawat tumor telah dibuat di dunia kuno. Beberapa milenium telah berlalu sejak saat itu, tetapi bahkan sekarang, dalam mayoritas kasus, penyembuhan lengkap tumor malignan tidak dapat dicapai. Walau bagaimanapun, sekarang kami sekurang-kurangnya tahu bahawa halangan itu tidak membolehkan kami mencapai matlamat yang dihargai. Sel stem kanser, yang tidak diketahui oleh sesiapa sejak lima belas tahun lalu, kini menjadi pusat perhatian saintis. Ternyata secara literal semua masalah klinikal, dari rintangan penyakit onkologi ke pelbagai ubat untuk menyerang maut beberapa dekad selepas penyembuhan yang jelas, dikaitkan dengan sel-sel ini.

Model sel stem kanser (CSC) menunjukkan bahawa mana-mana neoplasma malignan (neoplasia) berkembang dari sel tunggal. Akibat peristiwa-peristiwa tertentu, radas genetik sel sekali normal akan berubah sedemikian sehingga ia merosot ke sel kanser yang memulakan.Hasil daripada pembiakan seterusnya (pembahagian) sel ini, tumor malignan terbentuk. Menurut konsep RAC, tumor ini disusun secara hierarki, iaitu, pelbagai jenis sel kanser mempunyai keupayaan yang berbeza untuk dibahagikan.

Sel stem kanser hanya terdiri daripada populasi sel tumor yang kecil. Walau bagaimanapun, sebagai sel stem yang benar-benar, mereka (dan hanya mereka) mampu bilangan bahagian yang tidak terhad dan pembiakan diri yang berterusan. Jumlah bahagian sel selebihnya, jika mereka mampu berkembang (iaitu, mereka secara formal memiliki beberapa potensi batang), adalah terhad.

Proses pembiakan diri CSC adalah berdasarkan kepada jenis sel stem yang tidak simetri yang dipanggil, sel induk batang induk menimbulkan dua sel. Salah satu daripada mereka adalah dengan ciri-ciri batang yang sama seperti yang ibu, yang lain mampu bilangan bahagian yang terhad dan oleh itu dipanggil sel kanser sementara yang membezakan, sementara. Keturunan terakhir sel tersebut adalah sel-sel kanser yang tidak boleh dibahagikan. Mereka dipanggil terminal dibezakan.Oleh itu, hierarki tisu tumor kelihatan seperti ini: sel stem kanser → sel-sel kanser sementara yang membiak → sel-sel kanser yang dibezakan secara pembezaan. Dua jenis sel yang terakhir membentuk sebahagian besar tumor.

Tepatnya hierarki yang sama wujud dalam tisu-tisu normal, yang sel stem, mampu menghasilkan semula dan mengekalkan populasi mereka sendiri, juga menimbulkan sel-sel yang membiak yang terhad, prekursor sel dewasa. Sel-sel tisu dewasa ini tidak dapat dibahagikan sama sekali dan mati beberapa lama selepas pelaksanaan fungsi-fungsi mereka yang betul.

Oleh itu, menurut model sel stem kanser, tidak semua sel tumor mempunyai keupayaan yang sama untuk membahagikan dan mereplikasi diri. Dan walaupun fakta bahawa sebahagian besar tumor terdiri daripada sel-sel ganas dari berbagai-bagai tahap pembezaan, pertumbuhan dan perkembangannya ditentukan oleh populasi kecil, tetapi tertinggi dalam hierarki populasi sel-sel batang kanser.

Kamus artikel

Pembezaan sel – proses pembezaan sel adalah pematangan yang dipanggil sel prekursor stem ke dalam sel denganfenotip yang ketat ditakrifkan (contohnya, cardiomyocyte atau neuron piramida), dipanggil dibezakan.

Proliferasi (dari lat. proles – keturunan, keturunan dan fero – Saya bawa) – pertumbuhan tisu badan melalui pendaraban sel oleh pembahagian.

Pembiakan DNA – Sistem molekul intraselular untuk memulihkan urutan DNA asal selepas kerosakannya.

Stochastic (dari bahasa Yunani. στοχαστικός – dapat meneka) bermaksud ketidakpastian, kemalangan sesuatu.

Phenotype (dari perkataan Yunani phainotip – Saya menunjukkan, saya dapati) – satu set ciri-ciri yang wujud dalam individu di peringkat tertentu pembangunan (ciri struktur dan aktiviti penting).

Mengantisipasi argumen pengkritik model RAC, perlu diperhatikan bahawa beberapa neoplasma ganas tidak sesuai dengan model ini, tetapi sebaliknya sesuai dengan model evolusi clonal. Terdapat jenis neoplasias di mana populasi sel kanser yang berbeza dengan kelainan kromosom yang berbeza boleh berlaku. Contoh biasa tumor tersebut adalah leukemia myeloid kronik dan kanser kolorektal. Dalam kes ini, model CSC tidak dapat menerangkan sepenuhnya perkembangan tumor, kerana menurutnya semua sel-sel tumor adalah keturunan salah satu yang memulakan CSC.Di sini sama ada pemulaan tumor dari beberapa sel stem ganas yang membentuk beberapa klon yang berbeza secara genetik, atau evolusi satu klon dari yang lain disebabkan oleh pengumpulan konsisten gangguan genetik yang mungkin. Klon yang berbeza mungkin mempunyai keganasan yang berbeza dan, dengan itu, boleh bersaing untuk sumber. Dalam erti kata lain, evolusi klon tumor akan berlaku.

Rudolf Ludwig Karl Virchow (1821-1902) – Doktor Jerman, ahli antropologi, ahli patologi dan ahli biologi, "bapa" patologi moden, penulis banyak penemuan.

Sesetengah neoplasma, yang dicirikan oleh keganasan melampau, juga lebih konsisten dengan model evolusi clonal, bukan model hierarki RSK. Ini termasuk, sebagai contoh, pelbagai melanoma malignan, di mana proporsi sel-sel kanser yang membahagikan secara aktif hampir lebih separuh daripada massa tumor. Pada masa yang sama, CSC dengan fenotip yang berbeza wujud bersama dalam tumor yang sama, yang, dengan pelbagai kesan pada tumor, mudah berubah menjadi satu sama lain. Jelas sekali, model CSC tidak sesuai untuk kes ini.

Bagaimanapun, seperti yang dapat dilihat, dalam tafsiran moden model evolusi clonal, peranan utama untuk memulakan sel stem kanser dalam mencetuskan perkembangan neoplasma malignan tidak dipertikaikan. Perbincangan berterusan hanya mengenai senario perkembangan tumor tertentu.*. Dan jika demikian, kita boleh bercakap dengan hati nurani yang jelas mengenai sel stem kanser.

Kerja pertama yang menyentuh topik sel stem kanser termasuk penyelidikan oleh Rudolf Virchow satu setengah abad yang lalu. Virchow sedang mengkaji sejenis tumor ganas – teratocarcinoma. Bentuk neoplasma ini dicirikan oleh morfologi yang luar biasa. Seiring dengan sel-sel yang membezakan, membahagikan secara aktif, ia boleh mengandungi sel-sel yang berlainan daripada pelbagai tisu (tulang, otot, adiposa, epitelium, dan lain-lain jenis, termasuk rambut dan tisu plasenta). Pada tahun 1862, Virchow mendapati bahawa kanser jenis ini berkembang dari sel-sel embrionik. Ini menimbulkan teori "residu germinal", yang memperlihatkan perkembangan penyakit kanser dari sel-sel yang berkaitan dengan peringkat awal perkembangan embrio, yang mana-mana "dipelihara" dan diaktifkan semula pada masa dewasa.

Lebih dari setengah abad kemudian, pada tahun 1930-an, teori sisa germinal menerima dorongan baru. Pemerhatian histologi salah satu tumor otak – medulloblastoma – menunjukkan bahawa sel-selnya secara morfologi menyerupai sel-sel cerebellum embrionik, yang berdasarkan pada dasarnya telah menyarankan bahawa bentuk tumor otak ini berkembang dari sisa germinal yang terdiri daripada medulloblast yang telah kehilangan keupayaan pembezaannya.

Langkah penting seterusnya terhadap konsep sel stem kanser dibuat pada pertengahan abad yang lalu. Kajian pelbagai penyakit myeloproliferative (kumpulan khas neoplasma malignan yang dihasilkan dari sel-sel darah**) menunjukkan bahawa semua cabang hemopoiesis boleh terlibat dalam perkembangan kumpulan penyakit ini, kecuali pertambahan limfoid. Ini adalah asas untuk andaian bahawa semua patologi ini dikaitkan dengan kemerosotan malignan sel – prekursor semua sel lain dalam siri myeloid, kini dikenali sebagai sel stem myeloid.

Diagram proses pembentukan sel darah (hematopoiesis).Sel stem hematopoietik sumsum tulang membezakan sel stem – prekursor sel stem myeloid (sel stem myeloid) dan siri limfoid (sel stem limfoid). Sel induk siri limfoid akhirnya menimbulkan banyak populasi limfosit T dan B. A sel multipotent membezakan ke dalam sel-sel mieloid – prekursor sel darah merah, platelet dan myeloblasts oligopotentnye, yang membawa kepada sel-sel leluhur granulosit (neutrofil, eosinofil dan basophils) dan monosit / makrofaj, yang bersama-sama dengan limfosit digabungkan di bawah istilah "sel-sel darah putih".
Dalam kes penyakit myeloproliferative, transformasi ganas bermula pada sel stem myeloid atau keturunan mereka dan tidak menjejaskan limpa limfoid, dengan hasilnya semua limfosit kekal normal (gambar dari laman web Institut Kanser Kebangsaan diubah suai).

Dan pada tahun 1960, Peter Nowell dan David Hungerford menemui hubungan unik antara kromosom Philadelphia yang disebut dan salah satu penyakit myeloproliferative, leukemia myeloid kronik.Kromosom Philadelphia adalah akibat dari kelainan kromosom yang membawa kepada pembentukan protein mutan BCR-ABL1. Malangnya, protein mutan ini mengekalkan keupayaan salah satu protein induknya (ABL) untuk memindahkan isyarat proliferatif (pembahagian sel merangsang) ke dalam sel. Selain itu, ia menghantar isyarat jauh lebih intensif dan pada masa yang sama dibahagikan tanpa mengira isyarat luaran. Akibatnya, sel-sel yang membawa mutasi tersebut mula membahagikan dengan cepat dan tidak terkawal. Pada masa akan datang, kehadiran kromosom Philadelphia dalam penyakit ini telah disahkan di semua sel yang tidak termasuk dalam siri limfoid, yang berasaskannya hipotesis asal semua klon sel leukemik dari satu pendahulunya.

Peter Nowell (University of Pennsylvania, Amerika Syarikat, gambar – di sebelah kiri) dan David Hungerford (Pusat Kanser Fox Chase di Institut Penyelidikan Kanser, Amerika Syarikat) – perintis kromosom Philadelphia (1960).

Pada 80-an abad yang lalu, teori stokastik karsinogenesis muncul, menimbulkan model evolusi clonal tumor yang disebutkan di atas. Teori stokastik menggabungkan teori evolusi dan mutasi penuaan (kematian) organisma multiselular.Kedudukan utamanya ialah stochastic "subthreshold" (iaitu, tidak mengakibatkan keganasan) proses karsinogenik berlaku serentak di banyak sel organisma multiselular. Inti dari proses karsinogenik ini terletak pada mutasi mutasi mutasi somatik, iaitu, mutasi yang berlaku dalam sel somatik (bukan seks) badan yang tidak diwarisi. Sekiranya keadaan kebetulan tidak sengaja, apabila proses ini mencapai "ambang" pembangunan (terdapat pelanggaran dalam sistem pembaikan DNA dan perlindungan imun, dan jumlah mutasi menjadi kritikal), kemerosotan keganasan sel berlaku. Kadar pembahagian sel-sel tersebut jauh lebih tinggi daripada yang biasa, yang membawa kepada pengumpulan mutasi mutasi "longsor", kerana sistem replikasi (DNA dua kali ganda) membuat lebih banyak kesalahan. Pada satu ketika dalam pertumbuhan tumor, keturunan sel malignant "ibu bapa" mula berbeza dalam jumlah dan kualiti mutasi yang terkumpul, yang membawa kepada perbezaan dalam kadar pembahagian mereka, mencerminkan tahap keganasan mereka.Iaitu, dari segi teori evolusi, keturunan beberapa sel-sel kanser akan mempunyai kelebihan daya saing ke atas klon sel-sel lain dan akhirnya akan mula berlaku secara berangka dalam tumor. Akibat daripada pengumpulan mutasi berikutnya berdasarkan "klon yang paling berjaya", sel-sel malignan yang lebih mungkin timbul, yang juga akan menduduki "posisi utama". Dalam erti kata lain, evolusi kromosom sel-sel kanser akan berlaku.

Seperti yang dapat dilihat, model evolusi clonal menunjukkan bahawa beberapa klon kanser lebih malignan, yang lain kurang, tetapi pada umumnya mereka semua mempunyai keupayaan untuk dibahagikan. Dan di dalamnya terdapat perbezaan asas antara teori stokastik karsinogenesis dan teori hierarki, yang berdasarkan kepada model sel stem kanser.

Sebab utama kritikan mengenai teori stokastik karsinogenesis dan model evolusi clonal adalah percanggahan antara ciri-ciri metastasis tumor mereka. Kaedah penyelidikan baru telah mendedahkan bahawa tidak lebih daripada 10% sel kanser yang beredar dalam aliran darah dan limfa dari tumor utama boleh membentuk mikrometastase.Dan hanya sebahagian kecil daripada peratus mereka membentuk tumor menengah yang penuh "dilengkapi dengan rangkaian vaskular. Ia menjadi jelas bahawa hanya sebahagian kecil sel kanser dengan ciri-ciri batang mampu membahagikan dan memulakan tumor.

Walau bagaimanapun, seperti yang telah disebutkan di atas, model evolusi clan belum lagi hilang kaitan, kerana, pada tahap agak lebih besar daripada model RAC, menerangkan perkembangan beberapa jenis neoplasma.

Untuk masa yang lama, konsep RAC berada di luar. Walau bagaimanapun, pada tahun 1997, Dominique Bonnet, Institut Penyelidikan London) dan John Dick (John Dick, Institut Penyelidikan Jeneral Torontomenunjukkan bahawa sel stem tunggal leukemia yang diambil dari pesakit dengan leukemia myeloid akut, ketika dipindahkan ke tikus, menimbulkan sel-sel penuh dengan pelbagai fenotipe malignan yang diperhatikan dalam penyakit ini pada manusia. Selepas kerja ini, bilangan kajian di RSK, mula berkembang seperti runtuhan salji.

Pada awal tahun 2000, sel stem kanser juga dikenalpasti dalam tumor pepejal (dengan bentuk kanser payudara). Hari ini, RGCs digambarkan sebagai majoriti mutlak penyakit onkologi, dan semua masalah klinikal utama dalam onkologi dikaitkan dengan sel-sel ini.

Oleh sebab tumor mana-mana yang hanya boleh berkembang dari sel-sel yang membahagikan aktif, calon yang paling sesuai untuk transformasi ganas adalah sel-sel stem tisu biasa (menimbulkan sel-sel yang dibezakan sepenuhnya yang menjalankan tugas-tugas tertentu yang sempit dalam jenis tisu tertentu), kerana mereka mempunyai jangka hayat yang panjang dan tinggi kadar bahagian. Selaras dengan ini, konsep RAC menyifatkan bahawa kejadian permulaan dalam karsinogenesis adalah transformasi ganas sel stem tisu biasa.***yang menjadi permulaan RSK.

Walau bagaimanapun, baru-baru ini menjadi jelas bahawa pembiakan diri untuk memulakan CSC bukan satu-satunya "sumber" sel-sel stem kanser dalam tumor. Kerana ia berkembang (dan terutamanya di bawah pengaruh pelbagai cara terapi), penjanaan CSC "sekunder" dari sel-sel secara termin atau sebahagian yang dibezakan berlaku di tumor utama. Kemungkinan besar, ia adalah RSK yang tepat yang terlibat dalam metastasis. Sesetengah kajian menunjukkan bahawa RSK "sekunder" mungkin berbeza dalam beberapa ciri fenotip daripada "utama" yang memulakan RSK.Tetapi intipati asas perbezaan ini tetap menjadi misteri.

Di sini kita telah datang dekat lagi satu lagi masalah konseptual onkologi – heterogeniti tumor. Hakikatnya adalah ubat antikanker yang sangat berkesan baru, berbeza dengan kemoterapi sitotoksik klasik, yang disasarkan (dari bahasa Inggeris. sasaran – tujuan). Iaitu, mereka secara khusus "disasarkan" untuk menamakan molekul protein yang tegas, yang, seperti yang sebelum ini ditubuhkan, memainkan peranan penting dalam berfungsi sel-sel tumor. Heterogenous phenotypic sel tumor membawa kepada hakikat bahawa protein sasaran tertentu tidak dinyatakan dalam semua sel tumor. Oleh itu, sebahagian daripada sel-sel di mana protein-protein ini tidak dinyatakan akan tetap menjadi ubat anti-tumor yang utuh.

Kajian terbaru menunjukkan bahawa heterogen ketumbuhan boleh menjadi sangat mengagumkan. Tahap heterogeniti pertama terdiri daripada hierarki sel kanser proliferatif yang diterangkan di atas (CSC → sementara membiak sel-sel kanser yang membezakan secara sementara → sel-sel kanser yang tidak dibezakan sepenuhnya).Tahap heterogeniti kedua ialah, seperti yang telah disebutkan, beberapa sel yang berbeza membezakan fenotip mereka dan "bergerak" menjadi CSC menengah yang fenotipikal berbeza dari yang utama. Oleh itu, metastasis yang terbentuk oleh sel-sel ini juga akan berbeza dari tumor utama fenotipikal. Akhir sekali, satu lagi sumber heterogen adalah kemungkinan hidup bersama dalam satu tumor beberapa kolam yang memulakan CSC, terbentuk sebagai akibat kemerosotan malignan bebas dari dua sel normal yang berbeza atau "berkembang" menjadi satu sama lain. Keadaan ini semakin teruk oleh labah-labah fenotip PSC (keupayaan untuk menukar dengan cepat dari satu fenotip ke yang lain). Iaitu, secara kebetulan atau akibat daripada sebarang kesan terapeutik, kolam RAC yang berbeza boleh menukar fenotip mereka dan "menyeberang" antara satu sama lain.

Perwakilan skematik kemungkinan mekanisme heterogenitas sel-sel tumor. Turun di bawah – Fenotip perbezaan sel-sel kanser tumor utama dan metastase. Skim ini dipermudahkan kerana ia tidak mengambil kira perbezaan fenotip antara CSC metastatik menengah dan CSC yang mula-mula memulakan. Di atas – gambarajah jalur untuk menghasilkan heterogen ketumbuhan. Rajah pengarang

Jelas, heterogenitas tumor adalah masalah yang serius. Sekarang adalah tidak ada rahsia bahawa ubat-ubatan moden tidak sesuai untuk semua pesakit, dan oleh itu pendekatan peribadi, di mana rawatan dipilih bergantung kepada ciri-ciri genetik molekul pesakit tertentu, menjadi trend baru dalam perubatan. Dalam konteks heterogeniti tumor, sesetengah pakar menegaskan dengan ironi, "keperibadian" kini dikurangkan bukan kepada pesakit tunggal, tetapi kepada sel berasingan (ubat sel tunggal).

Satu lagi ciri yang tidak menyenangkan sel-sel stem kanser adalah ketahanan mereka yang melampau kepada semua jenis rawatan yang diketahui. Apa-apa jenis terapi anticancer digunakan (radio, kemoterapi, imunoterapi, disasarkan), CSC akan mati terakhir apabila semua sel-sel kanser dibezakan telah berjaya dikalahkan.

Terdapat beberapa mekanisme kestabilan terapeutik RAC. Pertama, RAC dicirikan oleh peningkatan ekspresi protein pengangkutan keluarga ABC (ATP-kaset mengikat).Ini secara konservatif memulihara protein yang terdapat dalam semua organisma, dari bakteria kepada manusia. Biasanya, mereka diselaraskan terutamanya dalam membran plasma sel dan bertanggungjawab untuk pengangkutan bahan bermanfaat (contohnya, vitamin) ke dalam sel dan penghapusan toksin berbahaya dan xenobiotik dari situ. Dalam RAC, protein ini dinyatakan pada tahap yang sangat tinggi dan bertanggungjawab untuk mengeluarkan pelbagai ubat kemoterapi daripada mereka.

Kedua, RSK, seperti tidak ada sel lain, dibezakan oleh banyak enzim aldehid dehidrogenase (ALDH). Fungsi normal protein ini adalah pengoksidaan aldehid yang menjadi toksik kepada badan untuk asid karboksilat. Dalam RAC, dia bertanggungjawab untuk penyahaktifan banyak ubat kemoterapi.

Ketiga, CSC dicirikan oleh rintangan yang melampau terhadap apoptosis – program molekul khas untuk melancarkan sel-sel "bunuh diri" sebagai tindak balas terhadap pelbagai kesan merosakkan. Dalam sel stem kanser, program ini hampir dibungkam. Itulah sebabnya, selepas, misalnya, radiasi pengionan berat RSK tidak mati. Sebaliknya, mereka mengaktifkan pemulihan kerosakan DNA dan, dari masa ke masa, mendapatkan semula kemampuan mereka untuk membahagikan.Tetapi kerana kerosakan DNA adalah "ditambal" dengan segera, proses ini disertai dengan mutasi baru dan CSC menjadi lebih kanser. Lebih-lebih lagi, seperti yang telah ditunjukkan baru-baru ini, walaupun dalam kes-kes yang mungkin untuk mencapai apoptosis CSC, sel-sel ini, dalam keadaan tertentu, mampu membalikkan "pemasangan diri" selepas kemusnahannya, dengan pemulihan penuh fungsi dan peningkatan keganasan.

Ini adalah mekanisme utama, tetapi tidak semua, untuk kemampanan RSK. Dalam kes yang sama apabila sistem rintangan RSC untuk rawatan gagal, sel stem kanser jatuh ke dalam keadaan tidak aktif (keadaan rehat) di mana mereka boleh kekal selama beberapa dekad, selepas itu ia diaktifkan dan menyebabkan kambuh sementara yang berulang. RAC tidak aktif dicirikan oleh tahap metabolisme yang sangat rendah, rintangan yang melampau terhadap kesan merosakkan, dan praktikalnya tidak mengekspresikan protein permukaan yang boleh dijadikan sasaran untuk penciptaan dadah yang disasarkan. Sehingga kini, RSK yang tidak aktif merupakan kesukaran untuk rawatan. Walau bagaimanapun, terdapat harapan untuk berjaya. Pertama, pelbagai kombinasi kompleks ubat-ubatan yang sudah sedia ada telah diuji dan menunjukkan diri mereka dengan baik.Kedua, mungkin sangat dekat dengan mendapatkan ubat-ubatan yang mempengaruhi proses-proses yang mendasari pembentukan RAC metastatik sekunder. Ketiga, protein yang bertanggungjawab terhadap DGC dan memastikan daya maju mereka dapat ditemui. Akhirnya, ubat-ubatan sedang dibangunkan yang mempromosikan pelepasan CSC dari dorman, yang menjadikan mereka lebih sensitif terhadap bentuk terapi yang sedia ada.


* Kebanyakan pakar terkemuka hari ini cenderung untuk mempercayai bahawa tidak ada senario sejagat untuk perkembangan tumor. Adalah mungkin untuk melaksanakan kedua-dua model.
** Dalam istilah umum – "kanser darah". Secara terminologi, ini adalah kesalahan.
*** Kemerosotan malignan itu sendiri boleh menjadi hasil daripada satu atau lebih kejadian karsinogenik (misalnya, mutasi, tetapi bukan sahaja mereka).


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: