Ia adalah mungkin untuk mengetahui mengapa kanser dapat tidur dan bangun selepas bertahun-tahun • Vyacheslav Kalinin • Berita Sains mengenai "Unsur" • Onkologi, Biologi Molekul, Genetik

Diuruskan untuk mengetahui mengapa kanser boleh tidur dan bangun selepas bertahun-tahun

Rajah. 1. Acara utama dan mekanisme pemilihan dan penyelenggaraan sel-sel kanser dalam keadaan terpendam ("tidur"). Kebanyakan sel yang berpisah dari tumor, memasuki aliran darah, dimusnahkan oleh tindakan mekanisme pertahanan, terutamanya disebabkan oleh serangan oleh pembunuh semula jadi (sel NK). Tetapi klon dengan ekspresi sel stem yang dipertingkatkan dari faktor transkripsi SOX2 / SOX9 dapat mengelakkan tindakan sistem imun dan menetap di berbagai organ. Jika di bawah pengaruh faktor-faktor alam mikro seperti sel-sel kanser laten ("tidak aktif") (sel-sel kanser berpanjangan latensi, sel LCC) mula mereplikasi, maka pembunuh semulajadi menghalang pembiakan anak-anak mereka, dan hanya sel-sel kanser terpendam yang dipelihara. Oleh kerana ungkapan yang dipertingkatkan dalam sel LCC gen DDK1 mereka menekan aktiviti laluan isyarat WNT yang mengaktifkan percambahan. Di samping itu, ungkapan ligan yang diperlukan untuk pengiktirafan pembunuh ditindas dalam sel LCC, dan mereka menghilangkan diri daripada penghapusan oleh pembunuh semulajadi. Selepas beberapa lama, sel-sel kanser laten boleh "bangun", mula mereplikasi dan membentuk metastasis. Gambar dari artikel dibincangkan di Sel

Beberapa bulan atau beberapa tahun selepas penyingkiran kanser berjaya, walaupun pada peringkat awal pertumbuhannya, metastase jauh dapat berkembang. Ini adalah masalah serius dalam rawatan kanser. Baru-baru ini, saintis telah berjaya mengambil langkah ke arah penyelesaian: klon paru-paru manusia dan sel-sel kanser paru-paru telah ditemui, yang, ketika disuntikkan ke tikus ujian, bentuk tumor tidak lama lagi – dalam beberapa bulan. Ia menunjukkan bahawa sel-sel ini "hibernate" – masuk ke dalam keadaan terpendam – disebabkan oleh penindasan penyebab percambahan jalur isyarat WNT. Mekanisme juga telah dikenalpasti yang membolehkan sel terpendam menghindar dari tindak balas imun dan diaktifkan di bawah keadaan tertentu untuk menimbulkan tumor baru.

Kanser tidak pernah berhenti memukau para penyelidik dan doktor dengan liciknya. Nampaknya tumor di pesakit dengan berhati-hati dan segera dikeluarkan, tiada metastase nod limfa ditemukan. Tetapi selepas masa yang agak lama, kadang-kadang beberapa tahun kemudian, pada pesakit yang tumornya dikeluarkan walaupun pada peringkat awal perkembangannya, metastase jauh berlaku. Dalam kes adenocarcinoma paru-paru, ini berlaku pada separuh daripada pesakit.Peristiwa serupa diperhatikan selepas rawatan awal kanser payudara berjaya dengan antibodi.

Sumber komplikasi ini disebarkan sel tumor (DTCs). Sesetengah daripada mereka mempunyai sifat sel-sel kanser laten (sel LCC). Sebelum tumor didiagnosis dan tumor telah dikeluarkan, banyak sel tumor yang bebas mempunyai masa untuk keluar. Kebanyakan mereka mati di dalam aliran darah atau di organ-organ di mana mereka dibawa. Tetapi ada yang dapat hidup dan wujud dalam keadaan terpendam dalam pelbagai organ dan tisu. Metastasis seperti laten adalah masalah utama yang tidak dapat diselesaikan dalam onkologi klinikal. Sangat sedikit diketahui tentang sifat mereka dan mekanisme yang membolehkan mereka kekal dalam keadaan "tidur", mengelakkan tindakan sistem imuniti dan mengekalkan keupayaan untuk memulakan tumor dan menjadi metastase agresif. Alasan untuk ini, khususnya, adalah kekurangan model haiwan yang mencukupi yang menghasilkan semula sifat utama, mekanisme pembentukan, kewujudan dan pengaktifan metastase tidur.

Sekumpulan saintis Amerika telah mengembangkan model tetikus eksperimen untuk kajian metastase laten. Menggunakan teknik kejuruteraan genetik, mereka memperkenalkan sel-sel berbudaya awal adenokarsinoma H2087 atau barah manusia HCC1954 gen protein hijau fluoresen (GFP), luciferase, dan rintangan antibiotik. Kemudian mereka disuntik ke dalam tikus, dan dari organ-organ yang mana satu sel positif positif GFP dijumpai, mereka diklon dan disebarkan dalam budaya.

Rajah. 2 Tikus eksperimen selepas pentadbiran dua klon sel kanser terpendam (LCC). Imej-imej yang diperoleh menggunakan imager bioluminescent (lihat pengimejan bioluminescence). D0-200 – hari pemerhatian. Di bawah imej – bahagian haiwan dengan imej yang digambarkan. Gambar dari artikel dibincangkan di Sel

Hasilnya, klon sel telah dipilih bahawa apabila tikus diperkenalkan ke dalam aliran darah, metastasized kepada pelbagai organ hanya selepas beberapa bulan (Rajah 2) atau tidak membentuk metastasis sama sekali untuk masa yang lama dan hanya dikesan secara histologi (Rajah 3). Sel-sel ini (H2087-LCC dan HCC1954-LCC, masing-masing) menunjukkan sifat-sifat metastase laten.Mereka "hibernated" dan, dalam keadaan yang terpendam, kekal dalam pelbagai organ selama berbulan-bulan, mengekalkan keupayaan untuk kemudian metastasize.

Rajah. 3 Sel sel kanser laten tunggal (hijau) dalam kapilari dan parenchyma pelbagai organ: buah pinggang – buah pinggang, paru-paru, otak – otak. Gambar dari artikel dibincangkan di Sel

Tambahan pula, penulis membandingkan beberapa ciri molekul sel kanser laten dan budaya awal H2087 dan HCC1954. Ternyata bahawa set gen yang dinyatakan dalam sel-sel kanser laten sangat berbeza dari mereka yang berada di sel-sel asal dan memperoleh persamaan dengan set gen yang dinyatakan dalam sel-sel stem dari tisu-tisu yang sepadan dan dalam sel-sel yang belum mengalami pembezaan lengkap. Adalah diketahui bahawa sifat spesifik stem dan sel yang tidak dibedakan dipertingkatkan ekspresi faktor transkripsi SOX2 dan SOX9. Pelbagai kaedah telah ditunjukkan untuk meningkatkan ekspresi SOX2 dalam sel H2087-LCC dan SOX9 dalam HCC1954-LCC (Rajah 4). Ekspresi yang dipertingkatkan faktor-faktor ini terbukti sangat penting untuk penjajahan pelbagai organ oleh sel LCC dalam bentuk metastase laten. Inhibisi ekspresi SOX dengan memperkenalkan shRNA anti-SOX yang sesuai ke dalam sel-sel yang secara ketara menghalang keupayaan mereka untuk membentuk metastase seperti itu.

Rajah. 4 Pengaktifan ekspresi faktor transkripsi SOX2 dan SOX9 dalam klon berbeza sel-sel kanser laten (LCC) di peringkat mRNA (di sebelah kiri) dan protein (di sebelah kanan). Ibu bapa – sel asli N2087 dan НСС1954, LCC1 dan LCC2 – pelbagai klon sel kanser laten. Gambar dari artikel dibincangkan di Sel

Tubuh boleh mencegah penyebaran sel-sel tumor bebas, termasuk sel-sel kanser laten, dalam pelbagai cara. Yang paling berkesan mereka seolah-olah menjadi mekanisme imuniti semula jadi. Kelas limfosit tertentu, yang dipanggil sel pembunuh semulajadi (NK), boleh menyerang dan memusnahkan sel-sel asing atau abnormal. Penindasan aktiviti antibodi spesifik pembunuh semulajadi mengaktifkan pertumbuhan metastasis yang disebabkan oleh "kebangkitan" sel-sel kanser terpendam. Tetapi pembunuh semulajadi tidak mempunyai kesan ke atas sel-sel kanser laten (Rajah 5). Ternyata dalam sel-sel kanser terpendam, ekspresi sejumlah protein yang diperlukan untuk pengiktirafan dan serangan oleh pembunuh sangat ditindas.

Rajah. 5 Di sebelah kiri: lisis pelbagai sel dalam vitro di bawah tindakan pembunuh semulajadi (NK). Hak: ekspresi gen meningkat DDK1 dalam sel-sel kanser terpendam.Ibu bapa – sel asli N2087 dan НСС1954, LCC1 dan LCC2 – pelbagai klon sel kanser laten. Plot dari artikel yang dibincangkan di Sel

Untuk menentukan sebab-sebab mengapa sel-sel kanser laten mengekalkan keadaan tertutup tahan terhadap imuniti, penulis menyiasat aktiviti laluan isyarat. Yang paling ketara ialah penindasan laluan isyarat WNT – pengaktif kuat pembahagian batang dan sel yang dibezakan. Adalah logik untuk mengandaikan bahawa sesetengah inhibitor WNT dinyatakan dalam sel-sel kanser laten.

Malah, ternyata, tidak seperti sel H2087 dan HCC1954 asal, perencat WNT DKK1 sangat dinyatakan dalam H2087-LCC dan HCC1954-LCC. Ia diketahui bahawa gen tersebut DKK1 diaktifkan oleh faktor transkripsi SOX2. Dan eksperimen telah menunjukkan bahawa dalam H2087-LCC SOX2 mengikat kepada seorang promoter DKK1 dan meningkatkan ekspresinya. Dan penindasan ekspresi gen SOX2 menggunakan shRNA membawa kepada penindasan ekspresi gen DKK1. Penindasan langsung sintesis DKK1 dalam LCC menggunakan shRNA, mereka meningkatkan ekspresi aktivator interaksi dengan pembunuh semulajadi.

Oleh itu, ternyata bahawa sebab utama peralihan sel ke keadaan terpendam ialah pengaktifan ekspresi faktor transkripsi SOX dan peningkatan merekaekspresi gen DKK1. Ini membawa kepada penindasan pengaktifan pembunuh semulajadi. Oleh itu DKK1 diperlukan untuk melindungi sel-sel kanser terpendam dari pembunuh. Dan memang, penindasan dengan bantuan ekspresi shRNA DKK1 dalam budaya sebelum suntikan sel pada tikus, bilangan sel kanser laten di paru-paru telah berkurang secara mendadak. Tetapi jika sel-sel kanser laten sudah dijajah, menekankan ekspresi gen DKK1 mengaktifkan pertumbuhan metastasis.

Hasilnya mendedahkan mekanisme molekul pembentukan sel-sel kanser laten. Mereka mungkin mempunyai aplikasi yang jelas dalam amalan klinikal. Jadi, diketahui bahawa peningkatan penyusupan pembunuh semulajadi dari sejumlah tumor kanser berkorelasi dengan prognosis yang menguntungkan bagi perjalanan penyakit. Ini kerana pembunuh semulajadi menyimpan metastasis di bawah kawalan. Mengurangkan aktiviti pembunuh semulajadi boleh menjadi amaran tentang bahaya kanser berulang.

Mungkin pada masa akan datang akan ada cara untuk mengaktifkan semula ligan pembunuh semulajadi dalam sel-sel kanser terpendam yang tidak aktif untuk secara imunologi menghapuskannya. Tetapi adalah penting bahawa kaedah ini tidak menggalakkan perkembangan sel-sel kanser terpendam dan peralihan mereka ke keadaan metastase yang sedang berkembang pesat.

Sumber: Srinivas Malladi, Danilo G.Macalinao, Xin Jin, Lan He, Harihar Basnet, Yilong Zou, Elisa de Stanchina, Joan Massagué. Latihan Metastatik dan Pengangkatan Imun melalui Inhibisi Autokrin WNT // Sel. 2016. V. 165. P. 45-60.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: