Bagaimana protein netrin memberitahu pelantar tempat berkembang • Vera Bashmakova • Berita sains mengenai "Elemen" • Biologi molekular, Neurobiologi

Bagaimana protein netrin memberitahu axons di mana hendak tumbuh

Rajah. 1. "Potret seorang Hero". Struktur netrin-1 percuma dari dua pihak. Domain LN ditunjukkan dalam warna biru, LE-1 (modul LE-domain pertama) – hijau, LE-2 – merah jambu, LE-3 – merah, LC tidak ditunjukkan sama sekali. Dalam bar sisi – tapak pengikat domain LN dengan ion kalsium, yang diperlukan untuk mencapai pengesahan yang betul di netrin. Surat dan nombor menunjukkan asam amino dan nombor urutannya dalam protein. Imej dari artikel dalam perbincanganSains

Sel-sel membincangkan satu sama lain menggunakan isyarat kimia. Mengasingkan bahan-bahan tertentu, sel itu boleh "memanggil" sel-sel lain dengan sendirinya atau "menakutkan" mereka, memberi mereka pelbagai maklumat, "hubungi bantuan" sel-sel sistem imun jika terjadi serangan oleh patogen. Komunikasi kimia antara sel memainkan peranan penting dalam pelbagai proses selular. Kami menganggap secara terperinci satu daripada proses ini – panduan axonal – dan peranan "petunjuk kimia" di dalamnya – protein netrin. Dengan mengikat kepada reseptor yang berlainan, netrin membentuk kompleks yang sama sekali berbeza, yang membawa kepada cascades yang berlainan reaksi yang boleh memutarkan kon pertumbuhan pertumbuhan akson.

Panduan aksi adalah proses yang kompleks, akibatnya axon tumbuh ke tempat yang tepat, dan tidak di mana saja.Tidak perlu dikatakan, apa jenis ketepatan yang diperlukan di sini – bayangkan, sebagai contoh, perjalanan akson dari saraf tunjang ke tumit. Atau – contoh yang lebih jelas, tetapi lebih penting – pembentukan sambungan yang betul antara neuron di otak, tanpa otak tidak akan berfungsi (tentang betapa sukarnya, rumit dan menarik, anda boleh membaca artikel Projek Blue Brain: bagaimana semuanya disambungkan?) .

Hujung akson – kerucut pertumbuhan – sangat mudah alih dan, mungkin dikatakan, pembentukan aneh. Dia disumbat dengan reseptor untuk apa yang dipanggil "bahan kimia mendorong" – bahan yang mengelilingi akson dari luar dan memberitahu dia di mana untuk berkembang. Dianggap bahawa pengikatan reseptor pada kerucut pertumbuhan dengan tanda kimia menyebabkan lekukan tindak balas yang membawa kepada penyusunan semula sitoskeleton dan putaran pertumbuhan kerucut – dan oleh itu untuk perubahan ke arah pertumbuhan akson. Oleh itu, anda membayangkan bagaimana kerucut pertumbuhan "menangkap" isyarat dari petunjuk yang berbeza, ia bertukar arah dalam arah yang berbeza, dan akhirnya, memilih arah akhir, ia mengubah seluruh paksi di sana.

Ganjaran kimia boleh didapati di permukaan sel-sel akson di sekeliling atau dilepaskan oleh sel-sel ini ke dalam alam sekitar.Jika mereka dilekatkan ke permukaan sel, mereka boleh bertindak hanya dengan sentuhan langsung sel-sel ini dan kon pertumbuhan; jika mereka dilepaskan ke alam sekitar, jajaran mereka meningkat. Kebanyakan bahan kimia memainkan peranan bukan sahaja dalam penargetan aksen, tetapi juga dalam proses lain, misalnya, dalam pencerobohan saluran darah – angiogenesis.

Terdapat beberapa kelas tip kimia:

  • Semaphorins (dari perkataan "semaphore") – kedua-duanya boleh dibezakan oleh sel-sel yang mengelilingi neuron atau terletak di permukaannya. Mereka pada asasnya menangkis, "menakut-nakuti" akson, tidak membenarkan mereka bercambah di kawasan yang tidak sesuai.
  • Netrins (dari bahasa Sanskrit "netr" – konduktor) – dibezakan oleh sel-sel akson di sekeliling dan kedua-duanya boleh menarik aksons dan menakutkan mereka.
  • Slit (lihat Slit-Robo) – disekat oleh sel-sel jiran dan, dengan mengikat kepada reseptor Robo, menakutkan akson.
  • Ephrins terletak di permukaan sel-sel akson sekitarnya. Inverter molekul ini boleh menjadi ligan dan reseptor. Menghubungkan dengan reseptor ephrin pada pertumbuhan kon, mereka boleh menarik dan menakutkan neuron; pada masa yang samamenggabungkan mereka dengan reseptor ephrin yang sama juga boleh menyebabkan perubahan dalam sel-sel di permukaan yang mana ephrins itu sendiri.
  • Molekul melekat sel – berada di permukaan hampir semua sel badan dan mengikatnya ke satu sama lain dan ke matriks ekstraselular. Mereka adalah penting bukan sahaja untuk panduan axonal, tetapi juga untuk banyak proses lain: tanpa mereka, badan kita akan dipecah menjadi sel yang berasingan.
  • Dan juga lain-lain, molekul yang sedikit kurang khusus.

Seperti yang mungkin anda perhatikan, beberapa molekul yang diterangkan di atas hanya melakukan satu tindakan – contohnya, mereka hanya menakutkan akson, sementara yang lain boleh menarik dan menakutkan akson bergantung kepada keadaan tertentu, terutamanya kehadiran atau reseptor lain. Hasilnya, akson, pada pertumbuhan kon yang reseptor "menarik" untuk molekul ini terletak, akan bercambah di mana petunjuk kimia ini terletak, dan akson, pada pertumbuhan kon yang reseptor adalah "menjijikkan", akan mengelakkan tempat dengan petunjuk ini sebagai wabak. Dan di sekitar kerucut pertumbuhan banyak petua yang berbeza,dan pada kon itu sendiri terdapat banyak reseptor yang berbeza, dan sebagai hasilnya, semua isyarat yang diterima disimpulkan, dan axon tumbuh di mana vektor akhir menunjukkannya.

Kumpulan saintis antarabangsa yang besar menetapkan untuk menyiasat salah satu kelas bahan kimia – nethrins – dengan lebih terperinci dan difahami, pada tahap molekul, bagaimana molekul-molekul ini dapat bertindak dengan cara yang bertentangan dengan akson. Kerja itu sendiri tidak begitu menarik perhatian orang ramai, tetapi contohnya jelas menunjukkan peraturan yang mana protein berinteraksi antara satu sama lain, dan bagaimana interaksi ini dapat mempengaruhi kehidupan sel.

Protein terdiri daripada domain yang berasingan – kumpulan berfungsi dengan struktur tersier kompleks – dan kawasan penghubung yang menyambungkannya – rantai asid amino, yang hampir tidak mempunyai struktur dan mewakili, kerana itu, rentetan antara dua domain. Protein yang berbeza mungkin mempunyai domain berasingan yang hampir sama dan melaksanakan fungsi yang serupa. Terdapat pangkalan data pada domain protein (contohnya, pfam dan scop). Sebagai peraturan, domain dinamakan selepas protein di mana ia pertama kali ditemui, atau mengikut yang mana ia telah dikaji dengan baik; sering nama domain tidak ada kaitan dengan fungsinya.Gabungan domain, pesanan mereka dan laman penghubung antara mereka sebahagian besarnya menentukan sifat akhir protein. Mengikat domain ke domain lain ini atau protein lain atau ke beberapa molekul isyarat kecil boleh mengubah sifatnya secara drastik, serta sifat keseluruhan protein. Perubahan dalam sifat-sifat ini boleh menyebabkan caskad reaksi seperti salji, menyebabkan penyusunan semula sel hidup yang serius.

Dalam kerja telah dipertimbangkan:

  • Netrin-1 (Rajah 1) – salah satu netrinov utama. Tikus terdiri daripada 603 asid amino, pada manusia – dari 604. Ia mempunyai tiga domain – laminin N-terminal, atau LN (lihat Laminin N-terminal); laminin seperti EGF (lihat domain seperti EGF), terdiri daripada tiga modul, di tengah; dan domain LC yang dikenakan positif kecil di terminal C.
  • DCC adalah reseptor "menarik". Mengikat domain LN-LE netrin-1 melalui domain fibronectin jenis III (lihat Fibronectin type III domain).
  • Neogenin (lihat N. H. Wilson, B. Key, 2007. Neogenin: Satu reseptor, banyak fungsi) adalah reseptor pelbagai fungsi yang mempunyai beberapa persamaan struktur dengan DCC. Ia juga boleh memainkan peranan dalam penargetan aksen kerana mengikat kepada netrin-1.
  • Unc5 adalah reseptor netrin-1 yang menjijikkan.

Netrin-1 membentuk kompleks tetramerik dengan neogenin

Molekul netrin tunggal pada prinsipnya tidak dapat mengikat dengan satu molekul neogenin: penyambung antara domain netrin yang mengikat neogenin tidak boleh menghulurkan untuk mematuhi domain netrin yang dikehendaki. Oleh itu, bentuk kompleks netrin-1 dengan reseptor di mana beberapa netrinov mengikat kepada beberapa molekul reseptor. Kompleks yang membentuk netrin-1 dengan neogenin terdiri daripada dua molekul netrin dan dua molekul reseptor. Pada masa yang sama, Netrin praktikal tidak mengubah pengesahannya berbanding dengan keadaan bebas. Dua netrins berdiri silang dan bijak dengan domain LE-2 pertengahan mereka, dan dua Neogenin sejajar disambungkan ke hujungnya (Rajah 2).

Rajah. 2 Mengikat netrin-1 dengan neogenin dalam kompleks tetramerik (A). Dalam bar sisi Ikatan yang dihasilkan ditunjukkan dengan lebih terperinci: antara domain LN netrin dan domain FN4 neogenin (dua ikatan di kedua ujung kompleks, In), di antara domain LE3 netrin dan domain FN5 neogenin (juga dua ikatan pada dua hujung kompleks, Dengan) dan, akhirnya, di antara dua domain LE2 dua netrins (satu sambungan di tengah-tengah kompleks, D). Imej dari artikel dalam perbincangan Sains

Netrin-1 mengikat ke DCC

Rangkaian linker DCC (menghubungkan dua domain) di antara domain FN4 dan FN5 adalah lebih pendek daripada Neogenin, dan oleh itu ia tidak boleh mengikat netrin-1 dalam kompleks tetramer yang cantik seperti Neogenin. Sebaliknya, netrin dan DCC bergantian dalam rantaian panjang (teori tak terhingga) (Rajah 3). Pada masa yang sama, molekul DCC dalam rantai ini selari dengan satu sama lain, serta molekul Neogenin dalam kompleks yang dinyatakan di atas.

Rajah. 3 Kompleks antara Netrin-1 dan DCC (A). Dalam bar sisi (In dan Dengan) membandingkan ikatan yang dibentuk oleh domain netrin yang sama dengan DCC dan netrin dengan neogenin. Ia dapat dilihat bahawa bon terbentuk hampir sama; tetapi kerana linker yang lebih pendek, DCC tidak dapat membentuk struktur tetramerik yang sama dengan netin sebagai neogenin, tetapi membentuk rantaian panjang (D). Imej dari artikel dalam perbincangan Sains

Ciri-ciri lain

Penyelidik mencadangkan bahawa kerana hubungan antara netrin-1 dengan DCC dan netrin-1 dengan neogenin hampir sama, mungkin apabila netrin menyambung dengan satu hujung ke satu reseptor dan yang lain ke yang lain. Di samping itu, jangan lupa tentang reseptor "menjijikkan" untuk netrin-1 – Unc-5.Rupa-rupanya, dia menyertai domain LE2 dari netrin (lihat R. R. Kruger et al., 2004) Pemetaan Pengesan Pengecil Netrin Mengungkapkan). Hasilnya, sebagai tambahan kepada kedua-dua struktur yang diterangkan di atas, yang lain boleh diperolehi di mana netrin, neogenin, DCC dan UNC5 melekat dalam kombinasi yang paling pelik, yang membawa kepada akibat-akibat yang paling bervariasi: pelbagai perubahan dalam pengesahan dari penerima reseptor ke peringkat tindak balas yang berbeza yang mungkin berbeza sekali. berbeza memutarkan kon pertumbuhan axon. Dengan cara yang sama, molekul isyarat lain boleh berfungsi, yang kesannya berbeza bergantung kepada reseptor yang mereka jangkakan.

Sumber: Kai Xu, Zhuhao Wu, Nicolas Renier et al. Struktur netrin-1 Sains. 2014. V. 344. P. 1275-1279.

Vera Bashmakova


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: