Akupresur dalam Imunoterapi Kanser

Akupresur dalam Imunoterapi Kanser

Maria Kondratova,
Calon Sains Biologi,
Institut Curie (Institut Curie) Paris (Perancis)
"Alam" №3, 2016

Kami biasa memikirkan sistem imun sebagai senjata yang kuat dan selamat tubuh terhadap luaran (jangkitan) dan musuh dalaman (tumor), dan kami sering tidak berfikir bahawa sifat-sifat ini saling eksklusif dalam beberapa cara. Contoh-contoh penyakit autoimmune sistemik yang jarang berlaku hanya mengingatkan kita tentang kuasa merosakkan yang dahsyat untuk badan yang dapat dimiliki oleh imuniti apabila ia tidak terkawal.

Gabungan kekuatan dan ketepatan dicapai melalui sistem peraturan yang pelbagai dan kompleks mengenai tindak balas imun. Ia berdasarkan beberapa prinsip mudah, dua daripadanya sangat penting dalam konteks artikel ini. Yang pertama adalah prinsip insurans semula: untuk mengaktifkan tindak balas imun adaptif memerlukan lebih daripada satu isyarat (sama seperti peti keselamatan yang paling dipercayai ditutup dengan dua atau lebih kunci). Ini mengurangkan risiko ralat rawak dalam sistem. Yang kedua ialah prinsip keseimbangan antara pengaktifan dan pencegahan tindak balas imun, sementara penghambatan telah dibina ke dalam pengaktifan dan berfungsi sebagai alat keselamatan yang harus berfungsi setelah waktu tertentu.

Molekul isyarat yang mengaktifkan atau menghalang sel-sel sistem imun boleh dibahagikan kepada larut dan membran terikat. Yang terakhir menghantar isyarat yang sama hanya dengan hubungan langsung dua sel. Protein yang terlibat dipanggil titik kawalan kekebalan (pusat pemeriksaan imun) [1, 2]. Bagaimana protein berfungsi dan mengapa ia diperlukan boleh digambarkan menggunakan contoh pengaktifan tindak balas sel T.

T-limfosit adalah salah satu daripada kumpulan sel utama penyesuaian (diperolehi) imuniti vertebrata. T-limfosit sitotoksik (T-pembunuh) memastikan pengiktirafan dan pemusnahan sel (termasuk sel-sel tumor) yang membawa antigen asing di permukaan. Kehadiran sejumlah besar sel-sel aktif jenis ini dalam tumor adalah tanda yang menggalakkan, namun, sel-sel T naif (yang belum dijumpai antigen) pada mulanya tidak dapat mengenali antigen secara langsung pada permukaan tumor atau sel bakteria. Pertama, mereka mesti belajar ini dengan bantuan sekumpulan sel khusus imuniti semula jadi – sel-sel penyajian antigen yang disebut (Antigen-Presenting Cell, APC). Fungsi ini dalam tubuh dilakukan oleh sel dendrit, makrofag dan B-limfosit.

Dalam pelbagai cara, APC menyerap dan kemudian memecah protein tumor (antigen) ke dalam serpihan peptida kecil yang mengikat protein protein kompleks tisu utama (Kompleks Histokompatibiliti Utama, MHC) dan sudah dalam bentuk "disesuaikan" ini disampaikan kepada sel T. Hanya peptida antigen yang dikaitkan dengan kompleks MHC boleh mengaktifkan sel T. Keadaan ini perlu (kunci pertama untuk selamat), tetapi tidak mencukupi.

Peraturan aktiviti sel T ketika berinteraksi dengan sel-sel presenter antigen (APC) [3]

Di permukaan APC, terdapat juga molekul pengaktif tambahan khas, protein CD80 dan CD86. Mereka berfungsi sebagai ligan molekul CD28 yang terletak di permukaan sel T – penangsang tambahan tindak balas sel T (kunci kedua, atau titik pengaktifan kedua). Dalam ketiadaan isyarat tambahan ini, sel T tidak hanya tidak diaktifkan, tetapi juga menjadi toleran terhadap antigen yang hadir di permukaan APC. Oleh itu, tanpa pengaktif tambahan, tindak balas penyesuaian tidak diaktifkan, tetapi ditindas (Rajah 1) [3].

Inilah bagaimana tindak balas sel T diaktifkan. Pada masa yang sama, hampir dengan serta-merta, proses dilancarkan dalam sel T, yang membawa kepada pembendungan, sekatan, dan pelindung mereka, tetapi aktiviti berpotensi merosakkan.Tidak lama selepas pengaktifan, T-limfosit mula mensintesis protein reseptor CTLA-4 (Protein Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated 4), yang berfungsi sebagai salah satu titik kawalan yang paling penting untuk menghalang tindak balas sel T. CTLA-4 mengikat CDigan CD80 dan CD86 yang sama seperti CD28, tetapi lebih berkesan. Dua reseptor ini mula bersaing untuk ligan, dan pengaktifan sel T menjadi lemah.

Bertindak dengan reseptor pengiktirafan antigen utama (T-Cell Receptor, TCR), CD28 mengaktifkan pelbagai kinase intraselular – enzim yang memfosforasikan protein lain. Isyarat dari CTLA-4, sebaliknya, membawa kepada pengaktifan fosfatase – enzim yang melepaskan protein lain. Oleh itu, peraturan tindak balas imun berlaku bukan sahaja pada membran, tetapi juga pada paras intraselular [2]. "Pengawet" molekul ini sangat penting untuk mengehadkan perkembangan penyakit autoimun. Tikus yang gen CTLA-4 telah dimatikan secara buatan mati dari respon autoimun sistemik [4].

Satu lagi titik perencatan yang dipelajari terhadap tindak balas sel T adalah reseptor PD-1. Ia diaktifkan oleh beberapa spesies ligan membran terikat. Reseptor PD-1, seperti CTLA-4, tidak hadir di permukaan sel T naif, mereka hanya disintesis selepas pengaktifan tindak balas imun.Inhibisi bergantung pada PD-1 juga termasuk pengaktifan fosfatase intraselular, tetapi berkembang lebih perlahan daripada dengan penyertaan CTLA-4. Menariknya, sintesis ligand untuk reseptor PD-1 dalam banyak sel dikawal oleh interferon γ, salah satu sitokin utama yang mengaktifkan tindak balas imun [2, 5]. Oleh itu, di sini kita melihat "fius" terbina dalam – sambungan antara pengaktifan dan pencerobohan (Rajah 2).

Peraturan sintesis PD-L1 (ligan reseptor PD-1) dalam sel imun dan tumor [2]. STATS – protein yang menentukan tindak balas sistem imun

Dalam tubuh yang sihat, ada keseimbangan antara pengaktifan dan penghambatan tindak balas imun, yang membolehkan, dalam satu tangan, berjaya melawan patogen, dan di sisi lain, untuk mengelakkan kerosakan yang tidak perlu. Gangguan keseimbangan ini dalam tumor dianggap sebagai salah satu sebab utama degenerasi malignan. Pemilihan dalam tumor membawa kepada pemilihan sel-sel kanser yang boleh menghalang tindak balas imun. Sel-sel kanser menggunakan pelbagai strategi yang berbeza untuk menipu imuniti dan bawaan. Salah satunya ialah induksi ekspresi gen yang mengodkan sintesis ligan untuk menghalang reseptor pada permukaan sel kanser, yang membawa kepada penghambalan tindak balas sel T dalam tumor.

Mekanisme penindasan imunologi dalam transformasi ganas telah dikaji secara terperinci untuk sistem PD-1. Ia didapati bahawa dalam banyak tumor, ligan yang mencetuskan perencatan tindak balas T-sel melalui reseptor ini secara aktif disintesis bukan hanya oleh sel-sel kanser, tetapi juga oleh sel lain yang terdapat dalam tumor (contohnya, makrofaj dan sel dendritik) [5, 6]. Ini boleh dijadikan contoh klasik "reprogramming", di mana sel-sel di dalam tumor persekitaran, termasuk mereka yang mesti melawan degenerasi malignan, mula mula bekerja pada tumor.

Kajian tentang mekanisme menghindari tindak balas imun oleh tumor menyebabkan idea mewujudkan ubat-ubatan yang mengawal kerja titik kawalan inhibisi dalam sel T. Jika pengaktifan CTLA-4 dan PD-1 oleh ligan mereka menghalang perkembangan tindak balas sel T, menghalang reseptor-reseptor ini dengan antibodi spesifik boleh membawa kepada pemulihan tindak balas normal sel-sel imun dan peningkatan aktiviti antitumor mereka. Artikel pertama mengenai topik ini muncul pada akhir 1990-an, tetapi jalan dari ide saintifik untuk kemunculan ubat baru (inhibitor inhibitor) tidak lama. Hanya pada tahun 2011Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat (Pentadbiran Makanan dan Dadah, Amerika Syarikat) dibenarkan memasarkan dadah pertama kumpulan ini yang mengandungi antibodi monoklonal kepada CTLA-4 – Ipilimumab, dan pada tahun 2014, ubat kedua dengan antibodi monoklonal kepada PD-1 telah diluluskan; Nivolumab. Sekarang, apabila inisiatif diletakkan, kita boleh berharap untuk perkembangan pesat farmakologi ke arah ini.

Pada masa ini, kedua-dua ubat ini diluluskan untuk rawatan melanoma, dan masing-masing telah terbukti sangat berkesan dalam rawatan melanoma metastatik, dan penggunaan gabungan mereka dengan ketara meningkatkan kesan farmakologi [7]. Percubaan klinikal sedang dijalankan untuk penggunaan ubat-ubatan ini untuk rawatan kanser prostat, paru-paru dan buah pinggang. Walau bagaimanapun, dalam satu barisan berita yang optimis tentang prospek untuk kaedah rawatan baru terdapat dua lalat dalam salap. Yang pertama adalah kos yang hebat: beberapa ratus ribu dolar diperlukan untuk kursus rawatan menggunakan kedua-dua ubat. Tetapi masalah ini nampaknya dapat diatasi, walaupun, tentu saja, teknologi itu sendiri untuk pengeluaran antibodi monoklonal menunjukkan bahawa terapi semacam ini tidak akan begitu murah.Masalah kedua ialah imunoterapi menunjukkan hasil yang baik hanya untuk tumor imunogenik yang mensintesis antigen tumor tertentu. Sistem kekebalan tubuh "melihat" neoplasma tersebut, tetapi tidak dapat menahan mereka, kerana ia "terkejut" oleh isyarat penindas. Sebaik sahaja kita mengeluarkan isyarat-isyarat perencatan, T-limfosit mula memusnahkan sel-sel kanser. Malangnya, sebahagian besar kelahiran semula malignan mempunyai immunogenicity yang sangat rendah dan tidak diiktiraf oleh sistem perlindungan badan. Dalam kes sedemikian, imunoterapi tidak mempunyai kesan yang ketara.

Walau bagaimanapun, tempahan ini tidak membatalkan kejayaan besar kelas ubat imunologi baru. Sekarang para saintis sedang melihat reseptor yang menghambat yang lain dengan minat yang besar, menghalang yang dapat meningkatkan tindak balas antitumor sistem imun. Pada masa ini, sasaran yang menjanjikan untuk imunoterapi dianggap sebagai penghalang reseptor pembunuh semulajadi (Sel Killer Immunoglobulin seperti Reseptor, KIR), serta protein LAG3, TIM3 dan CD276. Diharapkan pada tahun-tahun akan datang, ubat-ubatan baru yang "tepat" akan muncul yang akan menyatukan kejayaan pendekatan ini dan memberi peluang untuk memanjangkan hayat pesakit banyak [2].

Di institut kami, beberapa kumpulan eksperimen mengkaji tingkah laku sistem imun dalam kanser dan mekanisme pengaktifannya, termasuk dengan mengaktifkan / menghalang "pusat pemeriksaan" tindak balas imun. Di makmal sistem pengkomputeran biologi kanser, di mana saya bekerja, satu model tindak balas imun dibina, yang berdasarkan data eksperimen. Ini akan membolehkan untuk meramalkan titik-titik perspektif baru terhadap sistem imun. Kami percaya bahawa dengan usaha bersama kami akan dapat membangun dan menyatukan kejayaan yang dicapai oleh rakan-rakan kami dan mencadangkan pendekatan baru untuk imunoterapi kanser.

Sastera
1. Pardoll D. M. Sekatan pemeriksaan kekebalan imunoterapi kanser // Nat. Wahyu Kanser. 2012. V. 12. P. 252-264. DOI: 10.1038 / nrc3239.
2. Topalian S. L., Drake C. G., Pardoll D. M. Sekatan pemeriksaan kekebalan: pendekatan penyebut umum terhadap terapi kanser // Sel kanser. 2015. V. 27. P. 450-461. DOI: 10.1016 / j.ccell.2015.03.001.
3. Alegre M.L., Frauwirth K.A, Thompson C. B. Sel-sel peraturan oleh CD28 dan CTLA-4 // Nat. Wahyu Immunol. 2001. V. 1. P. 220-228. DOI: 10.1038 / 35105024.
4. Tivol, E. A., Borriello, F., Schweitzer, A. N. et al. Kehilangan CTLA-4 membawa kepada pengawalseliaan pengawalseliaan negatif yang ketara CTLA-4 // Kekebalan. 1995. V. 3. P. 541-547. DOI: 10.1016 / 1074-7613 (95) 90125-6.
5. Keir M. E., Butte M. J., Freeman G. J. et al. PD-1 dan ligannya dalam toleransi dan imuniti // Annu. Wahyu Immunol. 2008. V. 26. P. 677-704. DOI: 10.1146 / annurev.immunol.26.021607.090331.
6. Taube J.M., Klein A., Brahmer J.R. et al. Persatuan Terapi Anti-PD-1 PD-1, PD-1 ligan, dan ciri-ciri lain Klinik. Rawatan Kanser 2014. V. 20. P. 5064-5074. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-3271.
7. Kroemer G., Galluzzi L. Imunoterapi kombinatorik dengan penghalang pemeriksa pos. Oncoimmunology. 2015. V. 4. № 7. e1058037. DOI: 10.1080 / 2162402X.2015.1058037.


Like this post? Please share to your friends:
Tinggalkan Balasan

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: